Streptokockers modifiering av antikroppars glykosylering vid allvarliga infektioner

Projekt: ForskningIndividuellt forskningsprojekt

Beskrivning

Det flesta proteiner som bygger upp vår kropp har kolhydratstrukturer (glykaner) kopplade till sig. Dessa glykaner påverkar proteinernas egenskaper som t.ex. löslighet, känslighet för nedbrytning och inte minst för interaktioner med andra proteiner. Även proteiner i vårt immunförsvar är glykoproteiner där glykanerna påverkar funktionen. Antikroppar tillhör de mest centrala proteinerna i vårt förvärvade immunförsvar och under de senaste 10-15 åren har forskningen visat att glykaner är mycket viktiga för att att antikropparna ska fungera på ett korrekt sätt genom att kontakta vita blodkroppar och det förstärkande s.k. komplementsystemet.

Därför är det inte så förvånande att bakterier har utvecklat enzymer som förstör eller förändrar dessa glykaner eftersom bakterier under evolutionen just utvecklat många olika sätt att påverka antikroppars funktion genom binding åt fel håll och nedbrytning av proteindelen av antikropparna. Dock det var först för ca 15 år sedan som vi hos grupp A-streptokocker (GAS) upptäckte det första enzymet, EndoS, som väldigt specifikt tar bort den största delen av glykanerna på IgG-antikroppar. GAS eller Streptococcus pyogenes infekterar bara människor och orsakar allt från relativt milda infektioner som halsfluss och svinkoppor till allvarlig livshotande infektioner som sprider sig i kroppen. Rent intuitivt verkar det som en effektiv strategi för bakterien att förstöra glykanen på antikropparna för att undkomma avdödning av immunförsvaret. Dock vet vi ganska lite om vad den här typen av enzymer betyder för infektionsprocessen. Istället har vi och andra utnyttjat EndoS och liknande enzymer som bioteknologiska verktyg och som en ny typ mot autoimmuna sjukdomar där antikroppar riktas mot den egna kroppen. Detta har varit mycket framgångsrikt, inte minst har EndoS visat sig kunna bota autoimmunitet i ett stort antal djurmodeller för sjukdomar såsom ledgångsreumatism, MS, SLE och autoimmuna blodsjukdomar.

I detta projekt vill vi dock återkomma till den viktiga frågeställningen vad enzymer såsom EndoS betyder vid infektionssjukdom. Det som kommer att underlätta detta arbete är att vi fått tillgång till en mycket känslig och exakt masspektrometrisk metod där vi kan studera glykosyleringen av antikroppar direkt i prover från blod, svalget och infekterad vävnad. Preliminära försök visar att antikroppar verkligen förlorar sin glykan både lokalt vid halsfluss och i blodet vid allvarlig spridd infektion (sepsis). Vi kommer också att undersöka antikroppsglykosyleringen i möss som infekterats med ursprungsbakterien och sådana som saknar EndoS eller likande enzymer, samt i provrörsförsök undersöka mer i detalj hur antikropparna fungerar när glykanen är borta. Vi kommer också att gå vidare med att göra motsvarande analyser i både patientprover och i djurmodeller när det gäller den närbesläktade bakterien Streptococcus pneumonaie som bl.a. ger lunginflammation, öroninflammation, men ibland också svår spridd infektionssjukdom (sepsis). Resultaten från våra studier kommer att vara viktiga för att förstå grundläggande mekanismer i vårt immunförsvar, men potentiellt också öppna för nya sätt att diagnosticera och behandla allvarlig infektionssjukdom.
StatusPågående
Gällande start-/slutdatum2018/01/012020/12/31

Participants