A self-healing brain for neurological disorders using in vivo reprogramming to interneurons

Several neurological disorders such as schizophrenia and epilepsy can today be linked to damage of inhibitory neurons, the parvalbumin interneurons. There are indications that interneuron restoration could counteract disease pathology but parvalbumin interneurons has proven notoriously difficult to derive in vitro. In vivo direct reprogramming is an attractive alternative strategy to generate human neurons from resident cells directly in the brain using forced expression of transcription factors. This provides a safer and faster way to neural restoration compared to stem cells derivation. With this technique, my team has been first to demonstrate that parvalbumin interneurons can be generated in the living mouse brain. We have further brought this closer to patients by converting human cells into parvalbumin interneurons in vitro and showed improved parvalbumin interneuron yield using 3D cultures.

The aim of this proposal is to generate human parvalbumin interneurons using in vivo reprogramming. For this I will use a 3D culture system of human glia, cells that naturally resides in the brain and are suitable for reprogramming. Converted neurons will be assessed with Patch-seq and compared to endogenous interneurons in order to unravel critical molecular determinants for a genuine parvalbumin fate that can be used to improve the reprogramming protocols. The protocols will then be applied on human glia placed in either mouse in vivo model or ex vivo human-organotypic culture model. Those systems enable reconnection of the human interneurons to a neuronal circuitry reminiscent of the patient’s brain. At last, human interneurons will be evaluated for their restoration of disease symptoms and brain circuitry in a mouse model of schizophrenia.

My project will be unique in using human cells for in vivo reprogramming that constitutes the critical step for this technique towards a restorative therapy where the brain can heal itself for treating interneuron disorders.

Personer som har schizofreni, epilepsi eller sjukdomar inom autismspektrumet, saknar ofta fungerande interneuron. Det är speciella celler som reglerar nervsignaler i hjärnan. Wallenberg Academy Fellow Daniella Rylander Ottosson utvecklar metoder för att kunna återställa interneuronens funktion.

De flesta interneuron som finns i vår hjärna hämmar nervsignaler, så att hjärnan inte överstimuleras. Vid många neurologiska sjukdomar tycks dock interneuronen brista i sin funktion, vilket rubbar balansen i hjärnan.

Dr Daniella Rylander Ottosson, Lunds universitet, har som mål att försöka återskapa hjärnans interneuron genom att programmera om så kallade gliaceller. Det är ett slags stödceller i hjärnan som omger nervceller och bidrar med näring och syre till dem.

Genom att injicera modifierade virus i hjärnan på möss, har Daniella Rylander Ottosson lyckats föra in gener i mössens gliaceller och omvandla dem till interneuroner. Hon har även visat att det går att omprogrammera mänskliga gliaceller till interneuroner i cellkulturer. Nu ska hon finslipa omprogrammeringsmetoden och undersöka om det går att forma nya fullfungerande mänskliga interneuron i en modell av mänsklig hjärnvävnad och i möss. Förhoppningen är att metoden ska kunna ligga till grund för framtida cellterapier där hjärnans celler kan självläka för att återställa balansen i hjärnan.