Cancer risk and predisposition in families with childhood cancer

The overall aim of thisproject is to investigate familial cancer risk in relatives of children with cancer and assess the prevalence of pathogenic germline variants.
Pediatric cancer patients included in the Lund Childhood Cancer Genetic study (LCCG-study)provide blood samples after informed consent. The Swedish Population- and Cancer Register areused to identify relatives with cancer diagnoses up to the third degree of relation. This information is used to calculate relative risk for relatives. Illumina HiSeq 2500 is used to sequence DNA from patient blood for 22 cancer predisposition genes.

Barncancer är en ovanlig sjukdom som drabbar cirka 350 barn under 18 års ålder varje år i Sverige. Det är en skrämmande diagnos för många föräldrar och har genom historien varit associerad med en hög risk för död. Som tur är har det senaste halvseklet visat en drastisk förbättring i överlevnad. Tack vare utveckling av behandlingsmetoder, såsom cellgifter och strålbehandling, samt internationella samarbeten och standardiserade behandlingsprotokoll som möjliggör utvärdering, och en förbättring av behandling, så överlever fler barn med cancer än någonsin förr.
Det verkar dock som om vi behöver nya metoder för att hjälpa de barn som inte svarar tillräckligt bra på konventionell behandling. De senaste decennierna har forskningen börjat rikta in sig på kompletterande behandling som är mer riktad jämfört med mer konventionell behandling. Det innebär t.ex. läkemedel som riktar sig mot specifika protein som cancercellerna är beroende av.
För att förbättra behandlingen mot barncancer fokuserar vissa forskare på genetiken i cancerceller och i friska celler hos personer med cancer. Dels för att kunna identifiera vilka gener, och deras motsvarande protein, som kan vara måltavlor för nya behandlingar, men även för att identifiera medfödda variationer i genomet som kan innebära en ökad cancer risk. Genom att hitta förändringar i generna som medför en ökad risk för cancer kan man ibland via regelbundna kontroller påvisa cancer i ett tidigare skede och på så sätt förbättra behandlingsresultat och överlevnad.
Mitt doktorandarbete har fokuserat på att undersöka släkter med kända fall av barncancer för att försöka identifiera de som verkar ha genetiskt ökad risk för att utveckla barn- och vuxencancer. Vi har tittat på hur släkter med flera fall av barncancer skiljer sig från släkter med ett fall av cancer, hur risken för cancer ser ut bland släktingar till barn med cancer och hur den genetiska bilden ser ut för barn med cancer. För att göra detta använde vi oss av LCCG (Lund Childhood Cancer Genetic) studien, som är en pågående studie sedan 2008 som inkluderar barn som behandlas för barncancer på Lunds universitetssjukhus. Familjer som går med i studien tillåter att vi släktforskar samt förälder och det cancerdrabbade barnet lämnar ett blodprov som kan användas för genetiska studier. Med hjälp av nationella populationsregistret och cancerregistret kan vi räkna ut om det finns en ökad risk för cancer hos släktingar till barn med cancer. Blodprover på barnen använde vi för att göra en typ av DNA-analys på 22 specifika gener som vi vet ofta är avvikande hos barn med cancer.
I de släkter som hade flera fall av barncancer såg vi att det var mycket vanligare att flickor fick cancer än pojkar, när vi jämförde med släkter med ett fall av barncancer. Vi såg också att barn med cancer som var släkt ofta hade matchande cancer diagnos. Det här var tydligast för barn med blodcancer, leukemi, men sågs även för barn med hjärncancer.
Vi fann en ökad cancerrisk för släktingar till barn med cancer, en ökning med 22% för förstagradssläktingar och en ökning med 7% om man inkluderar alla upp till tredjegradssläktingar. Vi såg att risken skiljde sig mellan kvinnliga och manliga släktingar och att den varierade beroende på vilken diagnos och kön barnet med cancer hade. Det var störst ökning i risk för cancer i mag-tarmsystemet. Den ökade risken bland släktingar förblev den samma även när vi exkluderade alla släkter som visade sig ha en sannolik cancerorsakande variation i de gener som vi testade.
De 22 gener som vi kontrollerade för ärftliga variationer som kan orsaka barncancer fann vi att 3,8% av alla barncancerfall bar på en variation som sannolikt bidragit till utvecklingen av cancer. Detta varierade mycket mellan olika typer av barncancer vilket man också har sett i tidigare studier. När vi jämförde resultaten med tidigare studier skiljde sig därför den totala andelen, men inte när vi jämförde varje barncancerdiagnos för sig. När vi korrigerar för hur vanliga olika typer av barncancer är i Sverige uppskattar vi att 4,9% av alla barncancerpatienter i Sverige har en genetisk avvikelse som orsak till cancern.
Våra resultat tyder på att det finns ärftliga aspekter inom barncancer som inte kan förklaras med de genetiska förändringar som redan är kända. Då en ökad cancerrisk för släktingar kvarstod även när vi exkluderar de vanligaste kända genetiska förändringarna är det sannolikt att det finns andra genetiska variationer som vi ännu inte känner till, som i alla fall delvis förklarar den ökade cancerrisken. Framför allt släkter med flickor med leukemi är intressanta för vidare genetisk forskning. Flickor med leukemi var ofta släkt med andra flickor med leukemi vilket tyder på att det kan finnas en ärftlig faktor involverad, men barn med leukemi hade en av de lägsta andelarna genetiska variationer. Det är möjligt att det gömmer sig okända genetiska förändringar i dessa släkter som förklarar bilden. Med så kallad helgenomssekvensering och genom att jämföra föräldrars genetiska bild med den genetiska bilden från deras cancerdrabbade barn hade det varit möjligt att identifiera sådana nya genetiska förändringar som skulle kunna hjälpa oss vidare i vår förståelse om barncancer, dess uppkomst och eventuellt utveckla nya metoder för att förbättra behandlingen av barncancer.