Design and synthesis of sialic acid derivatives to block bacterial sialic acid uptake

Why? WHO identifies antibiotic resistance as a global challenge that threatens modern medicine. It has been demonstrated that sialic acids play a fundamental role in bacterial growth and pathogenicity. Hence, bacterial sialic acid uptake proteins and catabolic enzymes are promising targets for mechanistically novel antimicrobials. The goal of this project is to target the proteins involved in bacterial scavenging of sialic acid from host cells. We argue that the proposed project will lead to novel candidate antibiotics.

How? We have initiated systematic structure-function studies on several proteins in pathways from different pathogenic bacteria. We will use this information for structure-guided drug design to develop potent and selective inhibitors of these proteins. Our team has access to and knowledge of several of the proposed target proteins and thus a unique window of opportunity to discover and develop new antimicrobials. We have developed new synthetic methodology and generated extensive preliminary data, i.e. three publications and more than 50 novel sialic acid analogs. The most potent compounds were tested in bacterial growth assays and found to delay growth of S. aureus (MRSA), to demonstrate that our study of the sialic acid transporters has a high probability of success. In addition, we will develop new sialic acid chemistry. Despite the importance of sialic acid, the chemistry is underdeveloped.

Antibiotikaresistens är ett av de mest allvarliga hoten mot människan. Antibiotika började användas omkring 1940 och det finns en risk att vi innan 2040 återigen kommer att befinna oss i en värld utan fungerande antibiotika. Idag, 2023, avlider tiostusentals människor årligen i EU av infektioner orsakade av antibiotikaresistenta bakterier och kostnaden för sjukvården uppgår till över en miljard euro. Detta projekt syftar till att utveckla nya antibiotikakandidater baserade på sialinsyra.

Information mellan celler överförs till stor del av kolhydrater på cellernas ytor, så kallade glykaner. Längst ut på glykanerna hittar vi sialinsyror. Det är en speciell familj av kolhydrater med ett 70-tal olika varianter. Ofta är dessa specifika för en viss art och till och med för en viss vävnadstyp.

Bakterier lever i föränderliga miljöer där brist på näringsämnen är stor. En källa till energi är sialinsyra som därför aktivt tas upp av vissa bakterier. Många sjukdomsframkallande bakterier använder dessutom sialinsyra för att maskera sig för att undkomma vårt immunförsvar. Oftast kan bakterierna inte själva tillverka sialinsyra och de måste därför ta upp denna från människan med hjälp av specifika transportproteiner.

Vår forskargrupp har unik kunskap om struktur och funktion hos bakteriella transportproteiner vilket vi utnyttjar för att formge nya molekyler som blockerar transportvägarna. I det långa loppet kan dessa substanser utvecklas till ny antibiotika med lägre känslighet för resistensutveckling.

Syftet med detta projekt är att undersöka och utnyttja helt nya läkemedelsmekanismer som genom att blockera bakteriernas upptag av sialinsyra ger bakterierna sämre överlevnadsmöjligheter och minskar deras förmåga att gömma sig för vårt immunförsvar. I samband med detta kommer vi att utveckla nya kemiska syntesmetoder.