Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas - clinical management, health economy and biomarkers

Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas (IPMN) is a premalignant tumor with the potential for invasive transformation to carcinoma (IPMC). The location within the ductal structure has prognostic relevance; lesions in the main pancreatic duct (MD-IPMN) have a higher risk of being invasive compared to those in the branch ducts (BD-IPMN). Most IPMN are found incidentally. The ubiquitous use and improved sensitivity of imaging techniques have resulted in a prevalence increase. Specific clinical and radiological factors are used to assess the likelihood of high risk tumors that warrant surgical resection. The preoperative diagnosis is, however, a clinical conundrum, with risks of misdiagnosis, overtreatment and undertreatment. Rigorous surveillance programs are recommended preoperatively and postoperatively.
The aim of this thesis was to study the surgical management and outcome of IPMN in Sweden, to evaluate the cost-effectiveness of management of low risk IPMN, to investigate the postoperative survival of IPMC and to analyze blood-based biomarkers in the preoperative setting.
Analysis of a nationwide pancreatic resection registry showed an increase in the number of surgical procedures being performed for IPMN in Sweden (2010-2016). Overall, 3-year survival for non-invasive IPMN was 90%, compared to 39% in IPMC. The proportion of IPMC decreased during the study period. The findings support an increasing prevalence of IPMN and use of a more aggressive surgical approach.
A Markov decision model, for an incidentally identified low risk IPMN in an otherwise healthy person aged 65 years, compared four different management strategies. A surveillance strategy was the most cost-effective with a QALY of 9.31 and cost of €26,305, resulting in an incremental cost-effectiveness ratio of €31,682 compared to a “wait and see” approach.
Meta-analysis showed that IPMC has an improved postoperative survival compared to pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) (OR 0.23, CI 95% 0.09-0.56), especially at lower tumor grades. From an American registry, data from 440 patients with resected IPMC were used to predict long term survival. Artificial neural networks (ANN) and regression analyses performed well with accuracy of about 80%. An ANN implementing variable selection had a precision of 0.83, recall of 0.95 and F1 score of 0.89.
Preoperative serum glycoprotein panels showed high AUC for PDAC, IPMN and healthy control differentiation. Further investigation and validation of glycoprotein panels is thus required. Their use may aid preoperative therapeutic decisions.

Intraduktal papillär mucinös neoplasi (IPMN) är en cystisk (slembildande) förändring i bukspottkörteln som är ett förstadium (låggradig dysplasi till höggradig dysplasi) till cancer men kan i sig själv även övergå till invasiv cancer. IPMN utgår från gångarna i bukspottkörteln och delas in i huvudgångs- (MD), sidogångs- (BD) eller blandad typ (MT). IPMN hittas vanligtvis av en slump, när patienter genomgår radiologiska undersökningar av andra anledningar. Detta då de flesta IPMN inte ger symptom. Eftersom det krävs radiologiska undersökningar för att upptäcka IPMN är prevalensen inte helt känd men uppskattas till över 2% i befolkningen. Man vet att prevalensen och således incidensen ökar med ålder och att IPMN är sällsynt hos yngre individer (<50 år). De första rapporterna om IPMN kommer under tidigt 1980-tal och WHO (World Health Organization) klassar år 1996 IPMN som en ”egen” entitet, skild från andra cystiska förändringar i bukspottkörteln. Under 2000-talet har forskningen om IPMN varit explosionsartad. Flertalet riktlinjer har utformats för att ge stöd åt läkare i handläggningen av IPMN. Det föreligger dock fortsatta svårigheter att preoperativt (före operation) förutsäga om det rör sig om en höggradig dysplastisk förändring eller cancer (högrisk IPMN) från låggradig dysplastisk förändring (låg-risk IPMN), där de förstnämnda bör opereras bort enligt gällande riktlinjer. Risken för död anses för högrisk IPMN överstiga riskerna med bukspottkörtelkirurgi. Det finns även en osäkerhet kring att skilja IPMN mot andra typer av cystor eller tumörer i bukspottkörteln. Vid histopatologiskt konfirmerad cancer (operationspreparat granskat av patolog) följs patienten upp som vid vanlig bukspottkörtelcancer. Vid en icke-invasiv IPMN (ej cancer) finns det efter operation (om delar av bukspottkörteln finns kvar) en risk för återfall och patienten bör följas upp årligen. Eftersom det i dagsläget är omöjligt att förutsäga vilka av de preoperativt klassade låg-risk IPMN som kommer progrediera och kräva operation är standard att även dessa följs upp med täta kontroller. Studier visar att personer med IPMN har en ökad risk för att få en ”vanlig” bukspottkörtelcancer vilket ytterligare stärker indikationen av uppföljande kontroller. På grund av den ovannämnda osäkerheten finns indicier från flera håll i världen att antalet operationer för misstänkta IPMN ökar och utgör en ökande andel av det totala antalet bukspottkörteloperationer. I det första delarbetet av avhandlingen kartlade vi förekomst och resultat vid kirurgisk behandling av IPMN i Sverige. Vi använde data från det nationella kvalitetsregistret över cancer i och runt bukspottkörteln. Antalet operationer av histopatologiskt konfirmerad IPMN ökade från 13 till 56 mellan 2010 – 2016 (4.7 – 11% av det totala antalet operationer i registret). Överlevnaden efter kirurgi var likvärdig oberoende graden dysplasi för icke-invasiv IPMN (p=0.417). Vid invasiv IPMN var 3-årsöverlevnaden 39% och för icke-invasiv IPMN var den 90%. Incidentell upptäckt av låg-risk IPMN har ökat under de senaste åren. Detta förklaras framför allt av en ökad användning av och bättre radiologiska metoder. Denna ökning leder till att fler individer inkluderas i uppföljningsrutinerna. Den optimala handläggningen rent kostnadseffektivt undersöktes i delarbete II där vi jämförde fyra olika strategier i en Markov-modell. Utfallet var inkrementell kostnads-effekt ratio (ICER) per kvalitetsjusterade levnadsår (QALY). Modellen analyserade en 65-årig, annars väsentligen frisk, individ med nyupptäckt misstänkt låg-risk IPMN. Sannolikheter och kostnader baserades på lokala data samt syntes av vetenskapliga skrifter och i vissa fall estimat från experter inom fältet. Handläggning enligt rådande rutin, med initial uppföljning, jämfört med att vänta till symptom uppstod var mest kostnadseffektiv i vår analys (ICER €31,682 per QALY). Denna handläggning resulterade in en QALY på 9.31 under 13.4 levnadsår. Kostnaden för denna strategi var €26,305, vilket då motsvarar snittkostnaden per 65-årig patient med nyupptäckt låg-risk IPMN. Mot bakgrund av ett ökat antal patienter som inkluderas i uppföljningsrutinerna är förbättrade strategier nödvändiga. Dels för att minska själva kostnaden och belastning på sjukvården men framför allt för att gynna den enskilda patienten med optimerad handläggning. IPMN som utvecklats till invasiv cancer skiljer sig från ”vanlig” bukspottkörtelcancer (PDAC) där 5-årsöverlevnaden efter operation är påtagligt försämrad för de med PDAC jämfört för dem med invasiv IPMN (OR 0.23, CI 95% 0.09 – 0.56), vilket är resultatet från delarbete III som är en litteraturgenomgång och kvantitativ syntes av resultat från 14 studier. Överlevnadsskillnaden försvinner dock vid högre stadier av cancer. Det verkar således finnas en skillnad rent biologiskt. Detta ger ytterligare bevis av att tidig upptäckt och operation av IPMN som övergått till cancer är livsavgörande. I delarbete IV användes olika modeller för att förutsäga långtidsöverlevnad efter kirurgi av invasiv IPMN. Artificiella neurala nätverk (ANN), som är en avancerad datakrävande statistisk metod, jämfördes med mer traditionella regressionsanalyser inkluderande en specialmetod (LASSO). Målet var att med vanligt förekommande variabler kunna förutsäga 5-årsöverlevnad. Dataunderlaget byggde på uppgifter från en stor amerikansk databas (SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results). Metoderna presterade väl även vid statistisk selektion av inkluderade variabler och uppnådde träffsäkerhet kring 80%. Prediktiva modeller kan ge tillförlitligt stöd till vidare handläggning och en uppfattning om framtida prognos vilket kan komma patienter och behandlande läkare till gagn. På grund av osäkerheten kring diagnos preoperativt (om det är högrisk IPMN, cancer eller annan förändring) finns ett behov av nya eller förbättrade metoder. Blodprovsbaserade markörer är högaktuellt inom alla former av sjukdomar, så även för IPMN. Vi valde att analysera glykoproteiner. Glykosylering (komplettering med sockerkedjor på protein) är en av de mest frekvent förekommande förändringarna av proteiner och spelar viktig roll i normal cellfunktion men även i tumörutveckling. I delarbete V kunde vi efter analys av glykoproteiner i blodprover tagna från 109 patienter (preoperativt) samt 47 friska kontrollpersoner skapa biomarkörpaneler. Paneler med CA19-9 och tre utvalda glykoprotein kunde med hög träffsäkerhet skilja ut de med IPMN och PDAC från friska kontrollpersoner (AUC 0.92 respektive 0.99). Biomarkörer, så som glykoproteiner, kommer att spela en viktig roll i framtida kliniska beslut och deras värde kan integreras i ANN-modeller (vilka kan hantera stora mängder av data och variabler på ett bättre sätt än traditionella metoder) för att bättre predicera olika utfall och förbättra riskvärdering och således klinisk handläggning. Integrering av biomarkörer behövs för att kunna hantera det ökande antalet patienter med nyupptäckta misstänkta IPMN eller andra cystor för att inte överbelasta de ändliga resurserna i sjukvården. Viktigast är att patienterna gynnas av en mer individuell och specifik behandlingsplan.