Regenerating the brain in childhood epilepsy

FCD (Focal cortical dysplasia) is a severe and intractable form of childhood epilepsy and the most common cause for pharmacoresistant epilepsy. Discovery of the factors contributing to epileptogenesis and ictogenesis is crucial for the development of new treatment strategies, which is desperately needed. Findings in resected FCD patient tissue show dysfunction in inhibitory GABAergic interneurons. Previously, the precise spatiotemporal dissection of the GABAergic network in patient tissue using genetic tools has been impossible. We have shown the first evidence of activation of neurons with light-sensitive proteins expressed in surgically resected human cultured cortical tissue. We will use this platform to target the underlying inhibitory circuitry in surgically resected tissue from FCD patients with a combination of electrophysiology and optogenetics. Using a reverse translational approach, we will study mechanisms of epileptogenesis and ictogenesis in human tissue, then confirm & extend the findings and explore new alternative therapeutic strategies in an animal model of FCD, which we finally transfer back to the human platform. We hypothesize that transplantation of induced cell-derived inhibitory (GABAergic) cells in combination with optogenetic regulation of GABA-release, will exert a strong therapeutic effect by normalizing hyperexcitability and modify or reverse the disease by substantially decreasing seizure susceptibility

Epilepsi är en av våra vanligaste neurologiska sjukdomar och karakteriseras av återkommande krampanfall. Barn med terapiresistent eller svårbehandlad epilepsi är extra utsatta. De återkommande kramperna riskerar att hämma hjärnans utveckling och leda till svåra begåvningshandikapp. En vanlig och allvarlig form av barnepilepsi är fokal kortikal dysplasi (FCD), där en hög andel av de sjuka barnen inte svarar på medicinering.
Målet med detta forskningsprogram är att öka kunskapen om hur epilepsi orsakad av FCD uppkommer och hur anfall genereras vid FCD. Genom att förstå rollen som en typ av nervceller, så kallade interneuron, som har visats minska i antal vid FCD, spelar för uppkomsten av epileptiska anfall har vi också en möjlighet att utveckla nya behandlingsstrategier, något som är ytterst angeläget.
För detta ändamål använder vi en teknik där nervceller kan styras med hjälp av ljus, och vi kommer att både använda patientmaterial (delar av hjärnan som avlägsnats vid epilepsibehandlande operation) och djurmodeller för FCD. Detta gör att vi med datan från mänsklig vävnad kan förbättra djurmodellen så att den verkligen liknar det mänskliga sjukdomstillståndet, och därefter testa en behandling byggd på ersättning av de drabbade interneuronen.