Telomere length, immune responses and immune costs

När Hermann Mahler och Barbara McClintock gjorde upptäckten av telomerer på 1940-talet, lade de märke till de små strukturerna på kromosomernas ändar som skiljer sig från DNA-kedjans vanliga ändstycken. På 1970-talet upptäckte Elizabeth Blackburn och Joseph G. Gall telomerernas unika karaktär och funktion. De fick sedan Nobelpriset i fysiologi och medicin år 2009, för att ha upptäckt hur telomerer skyddar kromosomer och den omvända transkriptasen telomeras.
Men vad är egentligen telomerer? Det är små upprepningar av sekvensen (TTAGGG)n som sitter i änden av våra kromosomer. När celler delar på sig löser kromosomerna upp sig och kopieras. Vissa gensegment kan inte kopieras fullständigt (detta kallas ändreplikationsproblemet). Telomerernas uppgift är då att förlänga kromosomernas ändstycken med denna icke kodande sekvens och därigenom skydda de viktiga kodande delarna av DNA:t.
Allteftersom cellen fortsätter dela på sig finns det till slut inte mer av de skyddande telomererna kvar och istället förbrukas de kodande delarna, vilket leder till celldysfunktion och slutligen celldöd. Förutom celldelning skyddar telomerer och omgivande strukturer även kromosomens stabilitet från oxidativ stress. Oxidativ stress kan uppstå vid sjukdom eller under dåliga livsförhållanden. Sammanfattningsvis är telomerer en skyddsmekanism som organismer utvecklat för att bekämpa DNA-skador. Forskning har visat att telomerer förkortas med åldern.
Men vad skulle hända om vi skulle kunna förlänga telomererna i all oändlighet, kunde vi då leva förevigt? Tyvärr är svaret nej. Telomerer som är alltför utsträckta är mer benägna att brytas sönder och skadas. Telomererna har även en annan viktig funktion, vilken är att hämma obegränsad celldelning. Detta är en mekanism som är avgörande för att förhindra bildandet av cancerceller.
Alla organismers främsta evolutionära syfte är att föra vidare våra gener till nästa generation. Genom att leva ett hälsosamt och långt liv förbättrar vi våra möjligheter att fortplanta och föra våra gener vidare. I min avhandling har jag använt zebrafinkar för att pröva befintliga hypoteser inom ekologi och evolution.
Inledningsvis undersökte jag hur sjukdom påverkar telomerförkortning hos zebrafinkar. När immunsystemet aktiveras ökar kroppens metabolism och producerar en stor mängd immunförsvarsceller, såsom vita blodkroppar och antikroppar, för att bekämpa inkräktande patogener. Detta leder under en kortare tid till ökad celldelning och metabolism. Utifrån detta var mitt antagande att telomererna förkortas snabbare när de motarbetar en infektion. Tillsammans med mina kollegor tilldelade jag immunostimulanter till zebrafinkarna och mätte deras telomerlängder under ett år. Förvånande nog skilde sig inte telomerlängden mellan försöks- och kontrollfåglarna under året. Däremot observerade vi en förlängning under de sista 30 dagarna, även bland fåglarna som fått immunostimulanter. Resultatet är anmärkningsvärt eftersom förlängningen av telomerer fortfarande är ett omdiskuterat ämne. Orsaken varför telomererna inte förkortades snabbare hos de immunstimulerade fåglarna är oklart, men det verkar som att den behagliga och varma inomhusmiljön har överskuggat sjukdomseffekten. Fåglarnas tillvaro - med värmesystem och tillräckligt med föda - förbättrade tillvaron för alla fåglarna, som visat sig ta tillfället i akt och lägga energi på sitt välmående!
Jag studerade också hur en avkomma ärver arvsanlag för telomerer från sina föräldrar. Om föräldrarna har långa telomerer, kommer deras avkomma också ha det? Under fyra år genomförde jag avelsexperiment för att testa dessa idéer, där zebrafinkar parades baserat på deras telomerlängd. Som förväntat visade det sig att telomerlängden hos ungarna beror på föräldrarnas telomerlängd. Däremot visade sig inte skillnaden i telomerlängd under det embryonala stadiet, utan dök upp senare när ungarna var 10 dagar gamla. Slutligen visade vår djurmodell att telomerlängd beror till 30% på genetiska effekter och ca 15% på föräldraskötsel. Den återstående variationen verkar kunna tillskrivas miljöeffekter. Dessa resultat ger oss insikt i att genetiska och miljömässiga faktorer tillsammans formar telomerlängden hos avkomman.
Vilken berättelse skildrar jag då i min avhandling? Min forskning bidrar till vår förståelse av telomerernas dynamik i två viktiga tillstånd, nämligen vid födsel och under sjukdom, genom att tillföra ny kunskap om hur telomerer utvecklas under uppväxten och hur sjukdomar och förändringar i livsstil påverkar fåglars fysiologi.