TY - THES
T1 - Cervical cancer studies on prevention and treatment
AU - Darlin, Lotten
N1 - Defence details
Date: 2013-12-13
Time: 09:00
Place: Kvinnoklinikens Föreläsningssal SUS Lund
External reviewer(s)
Name: Salvesen, Helga
Title: Professor
Affiliation: Bergen
---
PY - 2013
Y1 - 2013
N2 - Popular Abstract in Swedish
Livmoderhalscancer är den näst vanligaste cancern för kvinnor i världen, över 500 000 kvinnor insjuknar varje år. Varje år dör dessutom 275 000 kvinnor av denna sjukdom. De flesta av de som insjuknar och dör bor i utvecklingsländer. I Sverige drabbas ca 400 kvinnor varje år.
På sextiotalet i Sverige började vi screena för denna cancertyp i Sverige. Detta genom hälsokontroller, där celler från livmoderhalsen skrapades av vid en gynekologisk undersökning. Dessa celler undersöktes sedan i mikroskop, för att se om cellförändringar förelåg. Cellförändringar kan finnas i olika grader, och behandlas genom att ta bort en bit av livmoderhalsen. Denna behandling kan då stoppa utvecklingen till livmoderhalscancer. Sedan screeningen började i Sverige har antalet livmoderhalscancer minskat med hälften.
Det är ett problem att många kvinnor inte kommer till sina cellprovsundersökningar. Ca 20 % kommer inte till undersökningarna. Det har visat sig att en stor del av de kvinnor som får livmoderhalscancer tillhör denna grupp, och olika sätt att få dessa kvinnor till undersökningar har provats.
Vi vet idag att livmoderhalscancer orsakas av ett virus, Humant Papilloma Virus. Detta virus finns i ca 200 varianter. Alla orsakar inte cancer, en del är lågriskvirus, och orsakar exempelvis vårtor. Viruset är vanligt förekommande, stora undersökningar på friska kvinnor visar att ungefär 12 % är positiva för viruset. De allra flesta får infektionen i unga år, då de börjar sitt sexuellt aktiva liv, och träffar flera olika partners. De allra flesta infektioner läker ut, medan några blir kvarstående, persisterande.
Det är dessa kvinnor med en persisterande HPV-infektion som löper högst risk för att få livmoderhalscancer.
De vanliga cellproven har låg sensitivitet, till skillnad från HPV-provtagning, som har högre sensitivitet. Ett problem är dock att många unga kvinnor har en HPV-infektion, som de sedan läker ut. Det kan då bli många falskt positiva prov. Bland äldre kvinnor är andelen med HPV-infektion lägre, då de flesta har läkt ut eventuella infektioner, och många lever i monogama relationer. Man ser dock en topp av HPV-infektioner i 40-50 års ålder igen, kanske beroende på nya relationer eller att viruset reaktiveras i kroppen. Klart är att de, som har försvagat immunförsvar har högre risk att få en persisterande infektion, och livmoderhalscancer.
I våra studier har vi inriktat oss på att hitta orsaker till att kvinnor inte går på sin screening, och försökt hitta nya sätt att få kvinnor att genomgå undersökning. Vi har även tittat på hur kvinnor med livmoderhalscancer i södra sjukvårdsregionen har följt sina cellprovskontroller, samt undersökt ett nytt sätt att behandla livmoderhalscancer.
I det första arbetet har jag analyserat de kvinnor, som 2009 och 2010 har insjuknat i livmoderhalscancer, och retrospektivt kontrollerat hur de har följt sina screeningkontroller. Jag har tittat på två kontroller bakåt, och om de är inom rätt tid, klassificeras kvinnan som att ha följt screeningen. Om ett screeningprov fanns inom 1-6 mån från diagnosen, och det var det som ledde till diagnosen livmoderhalscancer, räknas kvinnans cancer som screeningupptäckt. Annars räknas cancern som symtomupptäckt. Cellprovtagningen slutar vid 65 år ålder i Skåne, och vid 60 i resten av södra sjukvårdsregionen. Det visar sig att en tredjedel av alla cancerfall upptäckt efter 60 år, och en fjärdedel efter 65 år. Detta gör att vi behöver ett slut-test innan kvinnan slutar bli screenad. Vårt förslag är ett HPV-test, som om det är negativt gör att risken för senare insjuknande i livmoderhalscancer vore mycket låg. Om HPV-provet är positivt kan man göra ett reflex-cytologitest; d.v.s. ta ett vanligt cellprov automatiskt på de HPV–positiva. Ingen skulle släppas från screeningen förrän de har ett negativt HPV-test. Vi visar att dödligheten för de icke-screeningupptäckta cancrarna är mycket högre, än för de screeningupptäckta, där vid uppföljningen efter ca 3 år, ingen hade dött.
I det andra arbetet har vi testat en ny metod att ta självtest inför HPV-test. Vi ville göra en självteststudie, men de självprovtagnings-kit som fanns att tillgå var dyra eller omständliga. Därför hittade vi andra material att samla provmaterial, och undersökte sedan tillförlitligheten i det materialet. Vi lät kvinnor på en mottagning ta ett självtest innan läkarundersökningen, och tog sedan ett vanligt läkar-taget cellprov för HPV-analys. Det visade sig att vårt självtagnings-set var jämförbart med ett läkar-taget prov. Kvinnorna tyckte att det var enkelt att ta testet.
I det tredje arbetet identifierade vi 1500 kvinnor i Lunda-trakten, som inte tagit cellprov på 9 år eller mer. Till 1000 av dem skickade vi självprovtagning-kit, samt ett frågeformulär där vi efterfrågade anledningarna till varför de ej tagit cellprov på så länge. Till 500 kvinnor skickade vi erbjudande om kostnadsfria mottagningsbesök på flexibla tider; kvällstid och på helger. Besöken var av typen drop-in, så de kunde bara dyka upp. De kvinnorna fick samma frågeformulär om varför de ej varit på sina cellprovtagningar.
15 % av kvinnorna skickade in sina självprovtagnings-kit, jämfört med 4.2% av kvinnorna, som kom på den öppna mottagningen. Kvinnorna i de två olika grupperna skilde sig inte åt med avseende på olika karakteristika som rökning, civilstånd, utbildning osv.
Det vanligaste svaret på tidigare uteblivna cell-provtagningar var ”obehag vid vaginal undersökning”. Vår studie visar att självprovtagning för HPV kan vara ett sätt att nå kvinnor, som annars inte kommer på sina cellprovtagningar. Man kommer då undan det faktum att många inte vill göra vaginal-undersökningar.
Det här självprovtagnings-kitet är ju att attraktivt alternativ i utvecklingsländer, då provet är billigt, inte behöver konserveringsmedel o är lätt-fraktat. Det är dock viktigt med basal kunskap om kvinnokroppen, för att kunna ta testet.
Det fjärde arbetet handlar om kvinnor, som redan har fått sin livmoderhalscancer-diagnos. De tidiga cancrarna behandlas genom kirurgi, där man opererar bort livmodern, och en del av stödjevävnaden runt livmoderhalsen. Man tar även bort lymf-körtlar på insidan av bäckenet och eventuellt längs den stora kroppspulsådern. Detta för att analysera om cancern har spridit sig till lymfkörtlarna. Man ska då ge strålbehandling och cellgiftsbehandling efter operationen. Lymfkörtel-borttagningen kan innebära problem med svullna vävnader, infektioner, lymfvätske-ansamlingar och obehag. Vi ville därför utvärdera ett sätt att selektivt ta bort lymfkörtlar. Idén är att det finns speciella lymfkörtlar, som är de första som nås från lymfbanorna från tumören. De kallas portvakts-körtlar. Den tekniken med att identifiera portvakts-körtlarna är redan känd från bröstcancer-kirurgin och behandlingen av malignt melanom.
Vi sprutade in en svagt radioaktivt märkt vätska runt livmoderhalstumören innan operationen. Underoperationen avlyssnades strålning med hjälp av en gamma-detektor. De körtlar som hade över fem gånger bakgrundsstrålningen identifierades som sentinel nodes portvaktskörtlar, och skickades för fryssnitts undersökning under tiden operationen fortsatte. Vi tog därefter bort alla lymfkörtlar på patienten, precis som den traditionella metoden säger. Detta för att patienterna skulle vara sina egna kontroller. Det visade sig att det är säkert att ta bort bara portvaktskörteln/körtlarna, bara det fanns någon på varje kroppshalva. Om inte ska en fullständig lymfkörtelutrymning göras. Vi fann en gräns på 2 cm i tumörstorlek, om tumören var större än så, är tekniken inte säker. Detta troligen pga. att lymfbanor har blivit förstörda av den allt större tumören, så resultatet blir då inte säkert.
Det är ännu inte fullt i kliniskt bruk med sentinel-node-konceptet för behandling av livmoderhalscancrar, men förhoppningsvis kan snart alla kvinnor med cancrar under 2 cm erbjudas detta.
Sammanfattningsvis ger avhandlingen belägg för att kvinnor borde erbjudas ett utträdesprov ur screeningprogrammet, då en tredjedel av kvinnorna får sin cancer efter 60 års ålder. Exit-testet kan lämpligen vara ett HPV-test, där man kan gå vidare med vanlig cellprovtagning vid behov. Det kan vara bra med ett självprovtagningstest, som kvinnorna kan ta hemma. Det är klart att överlevnaden är bättre hos de screening-upptäckta cancrarna. Sämst går det för kvinnor, över screeningåldern.
Vårt självtagningstest för HPV är lika bra som ett läkar-taget HPV-test. När kvinnor, som ej tagit cellprov på 9 år eller mer, är det 15 %, som svarar och skickar in ett självtest. Den vanligaste orsaken till att man inte varit på cellprov är att man ”tycker det är obehagligt med vaginala undersökningar”.
Kvinnor med livmoderhalscancer under 2 cm kan erbjudas tekniken med att bara ta bort portvakts-körtlar och behöver inte göra en fullständig utrymning av lymfkörtlarna.
AB - Popular Abstract in Swedish
Livmoderhalscancer är den näst vanligaste cancern för kvinnor i världen, över 500 000 kvinnor insjuknar varje år. Varje år dör dessutom 275 000 kvinnor av denna sjukdom. De flesta av de som insjuknar och dör bor i utvecklingsländer. I Sverige drabbas ca 400 kvinnor varje år.
På sextiotalet i Sverige började vi screena för denna cancertyp i Sverige. Detta genom hälsokontroller, där celler från livmoderhalsen skrapades av vid en gynekologisk undersökning. Dessa celler undersöktes sedan i mikroskop, för att se om cellförändringar förelåg. Cellförändringar kan finnas i olika grader, och behandlas genom att ta bort en bit av livmoderhalsen. Denna behandling kan då stoppa utvecklingen till livmoderhalscancer. Sedan screeningen började i Sverige har antalet livmoderhalscancer minskat med hälften.
Det är ett problem att många kvinnor inte kommer till sina cellprovsundersökningar. Ca 20 % kommer inte till undersökningarna. Det har visat sig att en stor del av de kvinnor som får livmoderhalscancer tillhör denna grupp, och olika sätt att få dessa kvinnor till undersökningar har provats.
Vi vet idag att livmoderhalscancer orsakas av ett virus, Humant Papilloma Virus. Detta virus finns i ca 200 varianter. Alla orsakar inte cancer, en del är lågriskvirus, och orsakar exempelvis vårtor. Viruset är vanligt förekommande, stora undersökningar på friska kvinnor visar att ungefär 12 % är positiva för viruset. De allra flesta får infektionen i unga år, då de börjar sitt sexuellt aktiva liv, och träffar flera olika partners. De allra flesta infektioner läker ut, medan några blir kvarstående, persisterande.
Det är dessa kvinnor med en persisterande HPV-infektion som löper högst risk för att få livmoderhalscancer.
De vanliga cellproven har låg sensitivitet, till skillnad från HPV-provtagning, som har högre sensitivitet. Ett problem är dock att många unga kvinnor har en HPV-infektion, som de sedan läker ut. Det kan då bli många falskt positiva prov. Bland äldre kvinnor är andelen med HPV-infektion lägre, då de flesta har läkt ut eventuella infektioner, och många lever i monogama relationer. Man ser dock en topp av HPV-infektioner i 40-50 års ålder igen, kanske beroende på nya relationer eller att viruset reaktiveras i kroppen. Klart är att de, som har försvagat immunförsvar har högre risk att få en persisterande infektion, och livmoderhalscancer.
I våra studier har vi inriktat oss på att hitta orsaker till att kvinnor inte går på sin screening, och försökt hitta nya sätt att få kvinnor att genomgå undersökning. Vi har även tittat på hur kvinnor med livmoderhalscancer i södra sjukvårdsregionen har följt sina cellprovskontroller, samt undersökt ett nytt sätt att behandla livmoderhalscancer.
I det första arbetet har jag analyserat de kvinnor, som 2009 och 2010 har insjuknat i livmoderhalscancer, och retrospektivt kontrollerat hur de har följt sina screeningkontroller. Jag har tittat på två kontroller bakåt, och om de är inom rätt tid, klassificeras kvinnan som att ha följt screeningen. Om ett screeningprov fanns inom 1-6 mån från diagnosen, och det var det som ledde till diagnosen livmoderhalscancer, räknas kvinnans cancer som screeningupptäckt. Annars räknas cancern som symtomupptäckt. Cellprovtagningen slutar vid 65 år ålder i Skåne, och vid 60 i resten av södra sjukvårdsregionen. Det visar sig att en tredjedel av alla cancerfall upptäckt efter 60 år, och en fjärdedel efter 65 år. Detta gör att vi behöver ett slut-test innan kvinnan slutar bli screenad. Vårt förslag är ett HPV-test, som om det är negativt gör att risken för senare insjuknande i livmoderhalscancer vore mycket låg. Om HPV-provet är positivt kan man göra ett reflex-cytologitest; d.v.s. ta ett vanligt cellprov automatiskt på de HPV–positiva. Ingen skulle släppas från screeningen förrän de har ett negativt HPV-test. Vi visar att dödligheten för de icke-screeningupptäckta cancrarna är mycket högre, än för de screeningupptäckta, där vid uppföljningen efter ca 3 år, ingen hade dött.
I det andra arbetet har vi testat en ny metod att ta självtest inför HPV-test. Vi ville göra en självteststudie, men de självprovtagnings-kit som fanns att tillgå var dyra eller omständliga. Därför hittade vi andra material att samla provmaterial, och undersökte sedan tillförlitligheten i det materialet. Vi lät kvinnor på en mottagning ta ett självtest innan läkarundersökningen, och tog sedan ett vanligt läkar-taget cellprov för HPV-analys. Det visade sig att vårt självtagnings-set var jämförbart med ett läkar-taget prov. Kvinnorna tyckte att det var enkelt att ta testet.
I det tredje arbetet identifierade vi 1500 kvinnor i Lunda-trakten, som inte tagit cellprov på 9 år eller mer. Till 1000 av dem skickade vi självprovtagning-kit, samt ett frågeformulär där vi efterfrågade anledningarna till varför de ej tagit cellprov på så länge. Till 500 kvinnor skickade vi erbjudande om kostnadsfria mottagningsbesök på flexibla tider; kvällstid och på helger. Besöken var av typen drop-in, så de kunde bara dyka upp. De kvinnorna fick samma frågeformulär om varför de ej varit på sina cellprovtagningar.
15 % av kvinnorna skickade in sina självprovtagnings-kit, jämfört med 4.2% av kvinnorna, som kom på den öppna mottagningen. Kvinnorna i de två olika grupperna skilde sig inte åt med avseende på olika karakteristika som rökning, civilstånd, utbildning osv.
Det vanligaste svaret på tidigare uteblivna cell-provtagningar var ”obehag vid vaginal undersökning”. Vår studie visar att självprovtagning för HPV kan vara ett sätt att nå kvinnor, som annars inte kommer på sina cellprovtagningar. Man kommer då undan det faktum att många inte vill göra vaginal-undersökningar.
Det här självprovtagnings-kitet är ju att attraktivt alternativ i utvecklingsländer, då provet är billigt, inte behöver konserveringsmedel o är lätt-fraktat. Det är dock viktigt med basal kunskap om kvinnokroppen, för att kunna ta testet.
Det fjärde arbetet handlar om kvinnor, som redan har fått sin livmoderhalscancer-diagnos. De tidiga cancrarna behandlas genom kirurgi, där man opererar bort livmodern, och en del av stödjevävnaden runt livmoderhalsen. Man tar även bort lymf-körtlar på insidan av bäckenet och eventuellt längs den stora kroppspulsådern. Detta för att analysera om cancern har spridit sig till lymfkörtlarna. Man ska då ge strålbehandling och cellgiftsbehandling efter operationen. Lymfkörtel-borttagningen kan innebära problem med svullna vävnader, infektioner, lymfvätske-ansamlingar och obehag. Vi ville därför utvärdera ett sätt att selektivt ta bort lymfkörtlar. Idén är att det finns speciella lymfkörtlar, som är de första som nås från lymfbanorna från tumören. De kallas portvakts-körtlar. Den tekniken med att identifiera portvakts-körtlarna är redan känd från bröstcancer-kirurgin och behandlingen av malignt melanom.
Vi sprutade in en svagt radioaktivt märkt vätska runt livmoderhalstumören innan operationen. Underoperationen avlyssnades strålning med hjälp av en gamma-detektor. De körtlar som hade över fem gånger bakgrundsstrålningen identifierades som sentinel nodes portvaktskörtlar, och skickades för fryssnitts undersökning under tiden operationen fortsatte. Vi tog därefter bort alla lymfkörtlar på patienten, precis som den traditionella metoden säger. Detta för att patienterna skulle vara sina egna kontroller. Det visade sig att det är säkert att ta bort bara portvaktskörteln/körtlarna, bara det fanns någon på varje kroppshalva. Om inte ska en fullständig lymfkörtelutrymning göras. Vi fann en gräns på 2 cm i tumörstorlek, om tumören var större än så, är tekniken inte säker. Detta troligen pga. att lymfbanor har blivit förstörda av den allt större tumören, så resultatet blir då inte säkert.
Det är ännu inte fullt i kliniskt bruk med sentinel-node-konceptet för behandling av livmoderhalscancrar, men förhoppningsvis kan snart alla kvinnor med cancrar under 2 cm erbjudas detta.
Sammanfattningsvis ger avhandlingen belägg för att kvinnor borde erbjudas ett utträdesprov ur screeningprogrammet, då en tredjedel av kvinnorna får sin cancer efter 60 års ålder. Exit-testet kan lämpligen vara ett HPV-test, där man kan gå vidare med vanlig cellprovtagning vid behov. Det kan vara bra med ett självprovtagningstest, som kvinnorna kan ta hemma. Det är klart att överlevnaden är bättre hos de screening-upptäckta cancrarna. Sämst går det för kvinnor, över screeningåldern.
Vårt självtagningstest för HPV är lika bra som ett läkar-taget HPV-test. När kvinnor, som ej tagit cellprov på 9 år eller mer, är det 15 %, som svarar och skickar in ett självtest. Den vanligaste orsaken till att man inte varit på cellprov är att man ”tycker det är obehagligt med vaginala undersökningar”.
Kvinnor med livmoderhalscancer under 2 cm kan erbjudas tekniken med att bara ta bort portvakts-körtlar och behöver inte göra en fullständig utrymning av lymfkörtlarna.
KW - Cervical cancer
KW - human papilloma virus
KW - HPV
KW - screening
KW - HPV test
KW - self-sampling
KW - sentinel node
M3 - Doktorsavhandling (sammanläggning)
SN - 978-91-87651-17-5
T3 - Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
PB - Department of Obstetrics and Gynecology, Lund University
ER -
