En berättelse om att kombinera immunoterapi med ultrahypo-fraktionerad strålterapi

Sammanfattning:
Denna berättelse om immunoterapi kombinerad med ultrahypo-fraktionerad strålterapi har sitt ursprung i den kliniska studie som på engelska benämdes "Brain Immune Gene Tumour Therapy" (BRIGTT) som professor Leif G, Salford i Lund initierade strax innan 2000-millienium-skiftet. Ett specifikt tumörvaccin framställdes baserat på tumörceller som han extraherade ur tumörvävnad från den gliom-patient han tidigare opererat. Överlevnadstiden hos de vaccin behandlade patienterna förlängdes men inga tillfrisknade helt.
I försök att förbättra vaccinations effekten utnyttjades den tumörmodell som användes vid den prekliniska tumörimmunologiska forskning som låg till grund för Salfords kliniska studie.
I ett försök att kombinera vaccin-behandling med strålterapi behandlades Fischer 344 råttor med N29gliom-tumörer inokulerade i hjärnan.
• Enbart strålbehandling en gång med 5 Gy resulterade inte i några överlevare.
• Däremot om immuniserings-terapi med 3 omgångar vaccin kombinerades med endast en fraktion á 5Gy strålterapi, överlevde sex av åtta behandlade djur (ca.75%).
Detta dramatiska resultat för en tidigare obotlig tumör sporrade till att försöka verka för en ny tumör behandlings regim med immunoterapi i kombination med hypofraktionerad strålbehandling i endast några få fraktioner.
Nu efter 20 år har det börjat rapporterats om kliniska studier som visar att immunoterapi i kombination med hypofraktionerad strålbehandling också fungerar utmärkt med läkemedel, så kallade immunkontrollpunktshämmare, vilka används för att blockera CTLA-4 och PD1 receptorer, så att mördarcellerna de cytotoxiska T-lymfocyterna CTL mer effektivt kan eliminera cancercellerna.
Det har under årens försök att sprida kunskap om kombinationen immunoterapi med hypofraktionerad strålbehandling visat sig svårt att bryta användningen av den konventionella kliniska strålbehandlingen med uppåt 30-40 dagliga fraktioner á 2 Gy. De hittills genomförda kliniska försöken med att kombinera immunoterapi med konventionell strålterapi har emellertid resulterat i sparsamma effekter.
Nyligen har en en Grekisk studie av Koukourakis och medarbetare visat att lokaliserad hypofraktionerad strålterapi fungerar som förstärkning till immuno-terapi med kontrollpunkts PD-1 hämmare.
De behandlade cancerpatienter med återkommande inoperabla huvud-och hals tumörer efter tidigare konventionell strålbehandling och kemoterapi. Hypofraktionerad strålbehandling (HFRT) á 8 Gy administrerades i en, två eller tre fraktioner med en fraktion per vecka tillsammans med Nivolumab anti-PD1 immunoterapi. Tidiga och sena strålterapi-toxiciteter var minimala och även immunoterapin visade en utmärkt tolerans med endast 3 patienter som avbröt immunoterapin.
Hos patienter som fick anti-PD1 immunoterapi i kombination med 2–3 fraktioner HFRT à 8Gy var det objektiva tumör responset över 80 %, medan 57% noterades i kombination med endast en 8 Gy-fraktion strålning.
Patienter med icke-småcellig lungcancer som efter konventionell radikal kemo-radioterapi fått lokalt återkommande tumör behandades också med anti-PD1-immunoterapi i kombination med en eller två 8 Gy-fraktioner hypo-fraktionerad strålbehandling. Resultatet av detta immuno-radioterapischema var i en grupp NSCLC-patienter 27,2 % kompletta remissioner och 81,8 % objektiva svarsfrekvenser. Den 22-månaders lokoregionala återfallsfria frekvensen var 54,5 %, medan den beräknade 2-års sjukdomsspecifika totala överlevnaden var 62 %.
Deras resultat inspirerade till att presentera denna berättelse om immunoterapi kombinerad med ultrahypo-fraktionerad strålterapi:
Kapitel 1 ger en prolog till hur det hela började
Kapitel 2 ger en översikt av vilka mekanismer som kan förklara samverkan av den joniserande strålningen med immunsystemet. Det är inte helt självklart hur dessa så vitt skilda dicipliner kan samverka. Vilket demonstreras i det fatala misslyckandet att kombinera konventionellt fraktionerad strålbehandling med immunoterapi.
Kapitel 3 ger en sammanfattning av de prekliniska studier som berett vägen för klinisk immunoterapi kombinerad med ultrahypofraktionerad strålterapi.
Kapitel 4 ger en sammanfattning av kliniska studier

Kourakis och medarberates resultat inspirerade till denna berättelse om immunoterapi kombinerad med ultrahypo-fraktionerad strålterapi, som jag hoppas skall motivera till ytterligare klinisk utvärdering som ett terapeutiskt alternativ för patienter med återkommande cancer efter genomgången konventionell behandlings regim.