Enzymatic antibody glycan modifications as treatment against acute and chronic autoimmune diseases

Project: Research

Description

The endoglycosidase EndoS from the human pathogen Streptococcus pyogenes is an immunomodulating enzyme hydrolyzing human IgG. EndoS is remarkably specific for human IgG and hydrolyzes the conserved N-linked glycan in the Fc region. After hydrolysis, IgG loses most of its effector functions, such as binding to leukocytes and complement activation, all contributing to bacterial evasion of adaptive immunity. However, taken out of its infectious context, we and others have shown that EndoS can alleviate autoimmune disease in a number of animal models of antibody-mediated disorders. Here we propose to in a collaboration with a pharmaceutical company validate the activity of EndoS in three complex animal models of autoimmunity where autoantibodies develop actively or even spontaneously. This proof-of-concept will pave the way for further development of EndoS as a novel type of biological drug. Ultimately this will allow for clinical trials with EndoS against any disease where IgG antibodies contribute to the pathology, including, but not restricted to, chronic and acute autoimmunity, transplant rejection, and anti-drug antibody reactions.

Layman's description

Autoimmuna sjukdomar såsom ledgångsreumatism (RA), multipel skleros (MS), SLE och autoimmun hudsjukdom orsakar mycket lidande och höga kostnader för samhället. Vid autoimmunitet angriper kroppens immunförsvar vävnader och organsystem vilket leder till försämrad funktion, smärta, och i många fall för tidig död. Proteinet IgG (antikropp) har i den del som interagerar med övriga immunförsvaret en kolhydratstruktur (glykan). Den har visat sig vara mycket viktig för att fininställa immunförsvaret mot inflammation eller anti-inflammation genom förändrad bindning till det s.k. komplementsystemet och igenkänningsmolekyler (receptorer) på vita blodkroppar.
Vi har identifierat ett enzym, EndoS, från den sjukdomsframkallande bakterien Streptococcus pyogenes (orsakar halsfluss och ibland livshotande infektioner) som kan spjälka bort nästan hela glykanen från IgG. Detta leder till att IgG inte längre kan signalera som det ska till vita blodkroppar och komplement. Detta är ur bakteriens synvinkel fördelaktigt eftersom antikroppar riktade mot bakterien inte kan sätta igång en normal immunreaktion. Vi har dock lyft ut EndoS ur sitt sammanhang för att istället använda till något gott. Vi har kunnat visa att renframställt EndoS kan bota eller hämma autoimmuna sjukdomar i flera olika djurmodeller inklusive RA, SLE , MS, autoimmun hudsjukdom samt autoimmuna blodsjukdomar. EndoS har också visat sig vara ett mycket användbart verktyg för analys av antikroppsbaserade läkemedel, som är en mycket snabbt växande grupp läkemedel.

Tillsammans med företaget Hansa Medical AB vill vi nu validera EndoS effektivitet i några ytterligare modeller för autoimmuna sjukdomar. Framförallt vill vi säkerställa att EndoS fungerar bra i modeller som är väldigt lika de mänskliga sjukdomarna och där autoantikroppar utvecklas aktivt eller rent av spontant. Tillsammans med våra tidigare väldigt breda analys av EndoS effektivitet mot autoimmunitet i olika organsystem kommer projektet att ge underlag för vidare utveckling av EndoS som ett läkemedel. Hansa Medicals dokumenterade erfarenhet av kliniska prövningar med antikroppsmodifierande enzymer gör att samarbetet mellan den akademiska miljön och företaget har stor potential att föra fram EndoS som ett helt nytt läkemedel mot akut och kronisk autoimmun sjukdom.
Short titleEndoS agains autoimmunity
StatusFinished
Effective start/end date2017/01/012017/12/31

Participants