The significance of inflammation and the renin angiotensin aldosterone system in anxiety and depression

Project: Dissertation

Research areas and keywords

UKÄ subject classification

  • Psychiatry

Keywords

Description

Abstract

A number of biological systems have been studied in the past in an attempt to find the underlying cause of anxiety and depression. The main aim of the work described in this thesis was to investigate the importance of inflammation and the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in relation to anxiety and depression.

The methods used ranged from studying patients to preclinical animal experiments. In Study I the RAAS was investigated in depressed patients who had recently attempted suicide, in depressed patients without a history of attempted suicide, and in healthy controls. Psychiatric symptoms were evaluated with the Comprehensive Psychopathological Rating Scale (CPRS).

Study II investigated the change in plasma cytokines in depressed patients and healthy controls during an exercise test.

In Study III, the behavioural changes of rats treated with the systemic inflammation inducer lipopolysaccharide (LPS) in combination with aldosterone were investigated. Cytokine and cytokine mRNA concentrations were measured in blood, cerebrospinal fluid (CSF) and the prefrontal cortex. Depressive-like behaviour in the animals was assessed using the forced swim test.

Study IV investigated depression and anxiety disorders, using the Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.), in patients with suspected renal artery stenosis (RAS) in which the RAAS is overactive.

The main findings of this work were:
Depressed patients who had recently attempted suicide had significantly lower levels of aldosterone than depressed patients without a history of suicide attempts and healthy controls. In the depressed patients who had recently attempted suicide, a significant, negative correlation was found between aldosterone level and the reported CPRS score.

The baseline levels of cytokines did not differ significantly between the depressed patients and the healthy controls. The cytokines IL-6, IL-8 and TNF-α increased during the exercise test in both the depressed patients and the healthy controls. The initial decrease in IL-6 was significantly smaller in the depressed patients than in the healthy controls.

The treatment of rats with LPS increased the level of mRNA for IL-1β in the prefrontal cortex. Both treatment with aldosterone and LPS increased the concentration of IL-1β in CSF. Aldosterone treatment also increased the concentration of IL-6 in serum, and depressive-like behaviour. A positive correlation was found between depressive-like behaviour and IL-1β, TNF-α and CINC-1 levels in CSF.

Eighteen of the 59 patients invited to participate in the research study at the vascular centre agreed to undergo a psychiatric examination. Fifty-six per cent of the examined patients met the DSM-IV criteria for a current anxiety disorder, 11 % met the DSM-IV criteria for current episode of depression, and 16.6 % had attempted suicide at least once in the past.

Conclusions: The findings presented in this thesis support the hypotheses that dysregulation of the RAAS may be involved in the underlying cause of depression and possible also anxiety. Furthermore, it appears that RAAS induces inflammation which, in itself, appears to induce symptoms of depression.

Layman's description

Introduktion
Ångest och depression är folksjukdomar och drabbar människor i alla åldrar. Cirka
7 % av befolkningen lider i detta nu av en depression och 18 % av ett
ångestsyndrom. Årligen tar över 1500 personer livet av sig och vid de flesta fallen
finns det en bakomliggande depression eller ångesttillstånd. Självmordstalen har
minskat mycket sedan 1980-talet men de senaste 15 åren har minskningen i princip
avstannat.

Flera biologiska system är involverade i sjukdomsutvecklingen av ångest och
depression. De mest välkända hypoteserna handlar om avvikelser i
signalsubstanserna serotonin och noradrenalin, men också stressystemet och
inflammationssystemet kan vara involverade. På senare år har det även kommit
studier som visar att de hormoner som reglerar blodtrycket, t ex renin och
aldosteron, kan vara involverade i uppkomsten av ångest och depression. Intressant
nog har patienter med högt blodtryck, eller de som haft en hjärtinfarkt, en ökad
förekomst av ångest och depression.

Syftet med den här avhandlingen var att undersöka kopplingen mellan
inflammatoriska processer, hormonen som reglerar blodtrycket, samt ångest och
depression.

Material och metoder
Patienter som nyligen försökt begå självmord undersöktes. De bedömdes av en
psykiater och deras psykiatriska symptom mättes på olika skalor. Även deprimerade
patienter som inte försökt ta livet av sig och friska kontrollpersoner undersöktes.
Alla patienterna fick lämna blodprov som analyserades.

I nästa del av avhandlingen undersöktes frisättningen av inflammatoriska ämnen vid
ett s k cykeltest. Deprimerade patienter och friska kontrollpersoner fick cykla på
testcyklar under gradvis ökande motstånd tills de var nästan utmattade. Under
cykeltestet togs blodprover som senare analyserades för inflammatoriska ämnen.
I tredje delen av avhandlingen undersöktes effekten behandling av råttor med
aldosteron och/eller det inflammationsskapande ämnet lipopolysackarid. Hos
försöksdjuren mättes depressivt beteende samt prover togs ifrån blod,
ryggmärgsvätska och hjärna för att studera inflammatorisk aktivitet.

I den fjärde delen av avhandlingen studerades patienter som hade mycket högt och
svårmedicinerat blodtryck. Anledning till det besvärliga blodtrycket var att de
misstänktes ha en förträngning på njurartären, blodkärlet som försörjer njurarna med
blod. En sådan förträngning benämns för njurartärstenos. De patienter som valde att
delta i studien fick fylla i ett frågeformulär samt självskattningsskalor med avseende
på depression och ångest. De kunde även tacka ja till att delta i en omfattande
psykiatrisk bedömning.

Resultat
I första studien sågs ett samband hos deprimerade patienter mellan en ökad mängd
psykiatriska symptom och en ökad aktivitet i hormonsystemen som styr blodtrycket.
För deprimerade patienter som försökt begå självmord förelåg det istället ett omvänt
samband. Där ökade de psykiatriska symptomen med lägre nivåer av aktivitet i
hormonsystemet. Vidare sågs även lägre nivå av aldosteron hos deprimerade
patienter som försökt ta livet av sig jämfört med både deprimerade patienter som
inte gjort ett självmordsförsök samt med friska kontrollpersoner.

I andra studien skiljde sig inte den inflammatoriska aktiviteten i vila hos
deprimerade patienter jämfört med friska kontroller. Detta skiljer sig ifrån tidigare
studier som har observerat en förhöjd grundinflammatorisk aktivitet hos
deprimerade patienter. Frisättningen av inflammatoriska ämnen skiljde sig dock
något åt hos deprimerade patienter med viss ökad aktivitet jämfört med friska
kontrollpersoner.

I tredje studien orsakade behandling med aldosteron att försöksdjuren både
uppvisade depressiva symptom och uppvisade en ökad inflammation. Den ökade
mängden inflammation var även förknippat med en ökad mängd depressiva
symptom.

I fjärde studien fyllde 37 patienter i frågeformulär och självskattningsskalor. Av
dessa bedömdes 18 patienter vid en psykiatrisk bedömning. Tio av 18 patienter
(56 %) hade ett pågående ångestsyndrom vilket är klart ökat jämfört med
befolkningen i stort. Förekomsten av tidigare självmordsförsök, bland patienterna
med misstänkt njurartärstenos, var 4,2 – 16,6 %.

Diskussion
Fynden i den här avhandlingen talar för att de hormonsystem som reglerar
blodtrycket även har en påverkan på ångest och depression. En ökad aktivitet i
hormonsystemen ökar även den inflammatoriska aktiviteten vilket i sin tur kan
framkalla depressiva symptom. Den stora andelen patienter med misstänkt
njurartärstenos som hade ett ångestsyndrom är anmärkningsvärd och utgör det
kanske mest intressanta fyndet i avhandlingen. Eftersom samsjuklighet finns mellan
å ena sidan högt blodtryck och hjärtkärlsjukdom och å andra sidan ångest och depression så är det viktigt att försöka hitta förklaringen. Överaktiviteten i
hormonsystemen skulle kunna vara en sådan förklaring.

En viktig poäng med avhandlingen är att det hos patienter med svårbehandlat
blodtryck kan finnas odiagnostiserade ångest och depressiva tillstånd, vilket kan
medföra stort lidande. Tidigare studier har visat att förekomsten av ångest och
depression är hög även hos patienter som haft hjärtinfarkt och lider av sjukdomar
med en ökad inflammatorisk aktivitet. Kunskapen kring samsjukligheten mellan
kroppslig sjukdom samt förekomsten av ångest och depression är ofta begränsad.
Därför är det viktigt att mer forskning görs inom detta område. Många patienter
söker aldrig hjälp för sina besvär utan lider i det tysta. Detta måste få en ändring.
StatusFinished
Effective start/end date2009/04/012016/05/20

Participants