Pneumococcal vaccination in inflammatory rheumatic disease

Projekt: AvhandlingIndividuellt forskningsprojekt

Forskningsområden

Ämnesklassifikation (UKÄ)

  • Reumatologi och inflammation

Nyckelord

  • vaccination, reumatoid artrit, systemisk lupus erytematosus, spondylartrit, pneumokocker

Beskrivning

Abstract

Objectives: Patients with inflammatory rheumatic diseases (IRDs) have higher risk of serious infections than healthy individuals due to their illness, comorbidities and treatments. Streptococcus pneumoniae is responsible for 30-50% of community aquired pneumonia in Europe.The proportion of patients with IRD receiving vaccination against pneumococci is still estimated to be suboptimal. The aims of this project was to investigate whether pneumococcal conjugated vaccination of patients with IRD leads to an antibody response adequate enough to protect against infections, and what treatments and/or other factors that influences the immunological and clinical response to vaccination.
Methods: Patients suffering from different forms of arthritis or systemic lupus erythematosus with different ongoing antirheumatic treatments were vaccinated with pneumococcal vaccine; 7- or 13-valent. Antibody response was analyzed using several laboratory methods; standard ELISA, multiplex fluorescent microsphere immunoassay and Opsonophagocytic assay. Skåne Healthcare Register was searched for ICD-codes corresponding to pneumococcal infections. Circulating plasmablasts from RA patients with or without methotrexate were isolated using ELISPOT.
Results: Arthritis patients who received 7-valent conjugated pneumococcal vaccine had a relative risk reduction of being diagnosed with a pneumococcal infection up to 4 years after the injection. Antibody levels of approximately 1 µg/ml or above was associated with reduced risk of infection. Higher age and oral prednisolone treatment at vaccination predicted an elevated risk of serious infection after vaccination. Patients with rheumatoid arthritis with methotrexate treatment presented lower antibody levels but equal numbers of vaccine-specific antibody-producing plasmablasts in comparison with patients without methotrexate. SLE patients on belimumab in addition to standard treatment did not show impaired antibody response of 12 measured serotype specific antibodies, compared to SLE patients on standard of care treatment.
Conclusion. Patients with arthritis or SLE have in most cases an adequate antibody response after conjugated pneumococcal vaccination, although reduced in comparison to healthy controls. There is a correlation between reduced antibody response after vaccination and higher risk of subsequent serious pneumococcal infections. Vaccination leads to a relative risk reduction of pneumococcal infection. Belimumab does not seem to affect antibody response. The antibody response among patients on methotrexate is reduced, but this does not seem to be caused by a reduced number of antibody secreting cells.

Populärvetenskaplig beskrivning

Populärvetenskaplig sammanfattning
Reumatoid artrit (RA), spondylartrit (SpA) och systemisk lupus erythematosus (SLE) är exempel på tillstånd som gemensamt kallas inflammatoriska reumatiska sjukdomar (IRS). Genetiska varianter och miljöfaktorer som till exempel ämnen i cigarettrök och bakterier i munhåla och tarm har visat sig spela roll för sannolikheten att utveckla dessa sjukdomar. De utlösande orsakerna är dock ännu inte helt klarlagda. Gemensamt för IRS är avvikelser i immunförsvaret som resulterar i att olika organ drabbas av inflammation, vilket kan ge kroniska symptom och vara skadligt för hela kroppen.
Förutom själva sjukdomen drabbas dessa individer ofta av en rad följdverkningar och ökade risker för annan sjuklighet som till exempel tumörer, hjärt-kärlsjukdomar och infektioner. I takt med utvecklingen av mer effektiva antireumatiska läkemedel de senaste decennierna har det allmänna måendet vid IRS förbättrats, de kroniska skadorna på till exempel leder minskat och livslängden ökat. Dock bidrar behandlingarna till en ytterligare ökad risk för infektioner jämfört med friska individer. Fallrapporter om nyinsjuknande och eller förvärring av reumatisk sjukdom i samband med vaccinationer mot infektionssjukdomar har förekommit och bidragit till en avvaktande attityd gentemot vaccinationer hos både patienter med IRS och deras behandlande läkare. Större kontrollerade studier har dock inte kunnat bekräfta någon riskökning för till exempel nyinsjuknande i RA vid vaccination, och dessa patienter rekommenderas både i Sverige och i övriga länder sedan många år att ta emot flera sorters vaccinationer för att skydda sig.
Den här avhandlingen handlar om vaccination mot pneumokocker, en vanlig sorts bakterie som ger upphov till 30-50 % av samhällsförvärvad lunginflammation i Europa. Bakterien koloniserar luftvägarna hos främst barn, och orsakar även öroninflammationer, bihåleinflammationer, hjärnhinneinflammationer, sepsis (blodförgiftning) och infektioner i leder. Det finns cirka 90 varianter av bakterien, så kallade serotyper, var och en med unika uppsättningar sockermolekyler på sin yta. Ytmolekylerna gör bakterierna mer eller mindre aggressiva i kontakt med människa, och sprids därför olika mycket. Sammanlagt dör cirka 1.5 miljoner människor i världen av pneumokockinfektioner varje år, varav cirka 2/3 är barn eller tillhör andra riskgrupper.
Sedan 1980-talet har det funnits ett så kallat polysackaridvaccin (PPV) som innehåller 23 olika serotyper, det vill säga syntetiska kopior av bakteriernas ytmolekyler. Eftersom immunförsvaret hos små barn svarar dåligt på vaccin som endast innehåller sockermolekyler utvecklades ett nytt sorts vaccin för snart 20 år sedan som kallas konjugerat vaccin (PCV). Sockermolekylerna binds till ett proteinfragment vilket aktiverar immunförsvaret på ett kraftfullare sätt. När resultaten bland små barn blev betydligt bättre med det konjugerade vaccinet började man prova att använda det även till andra riskgrupper som till exempel patienter med reumatiska sjukdomar.
I avhandlingens första delarbete vaccinerades 497 patienter med RA och SpA som följdes vid reumatologkliniken i Lund och Malmö, med en dos 7-valent konjugerat pneumokockvaccin. Antalet pneumokockorsakade infektioner registrerade i Region Skånes Vårddatabas 4 år före respektive efter vaccinationen jämfördes med artritpatienter från Skåne som inte fått vaccinet. Studien visade att de patienter som fått vaccinationen hade en relativt lägre risk för att drabbas av en pneumokockorsakad infektion jämfört med de ovaccinerade artritpatienterna.
I det andra delarbetet användes blodprover som tagits före och en månad efter de ovan nämnda vaccinationerna. Antikroppsnivåer mot 2 sorter av de sockermolekyler (serotyper) som fanns med i vaccinet analyserades. Dessa antikroppsnivåer jämfördes med förekomst av infektion efter vaccinationen. Vi kunde visa att de som drabbades av allvarliga infektioner efter vaccinationen hade bildat signifikant lägre antikroppsnivåer än de som inte fått infektion. Vi beräknade vilka antikroppsnivåer som skulle kunna användas som gränsvärden för att veta om man uppnått tillräckligt skydd eller inte efter en vaccination.
I det tredje delarbetet vaccinerades 47 patienter med SLE och 21 friska individer med en dos 13-valent konjugerat pneumokockvaccin. Antikroppsnivåer analyserades med 3 laborativa metoder och jämfördes mellan olika behandlingsgrupper. Vi fokuserade på ett relativt nytt preparat som heter belimumab, och som ges till SLE patienter med hög sjukdomsaktivitet trots pågående standardbehandling. Belimumab minskar överlevnaden av B-celler, en av de centrala immunceller som är central i sjukdomsuppkomsten av SLE, och som också producerar antikroppar i samband med vaccination eller infektion. De patienter som behandlades med belimumab i tillägg till standardbehandling uppvisade dock inte ett försämrat antikroppssvar jämfört med övriga SLE patienter.
I det fjärde delarbetet ville vi undersöka mekanismer som kan förklara varför det antireumatiska läkemedlet metotrexat hämmar antikroppssvaret efter vaccination. Vår hypotes var att metotrexat minskar antalet antikroppsproducerande celler, så kallade plasmaceller. Tio RA patienter med nydebuterad sjukdom och utan behandling samt 10 RA patienter med pågående metotrexatbehandling vaccinerades med 13-valent konjugatvaccin. De metotrexatbehandlade patienterna hade lägre totalnivåer av antikroppar, samt lägre nivåer och funktion av specifika antikroppar, men däremot sågs ingen skillnad i antalet antikroppsproducerande celler.
Sammantaget visade våra studier att konjugerat pneumokockvaccin, både 7- och 13-valent, kan aktivera immunförsvaret på ett tillfredställande sätt hos patienter med både RA, SpA och SLE även under flertalet pågående antireumatiska behandlingar. Dock noterades liksom vid tidigare studier att antikroppssvaret är sämre hos patienterna än hos friska kontrollpersoner och än lägre hos metotrexatbehandlade patienter. Även om mätning av antikroppar efter vaccination är ett så kallat surrogatmått så korrelerar uppmätta antikroppsnivåer med efterföljande risk att få allvarliga pneumokockinfektioner hos artritpatienter. Belimumab, som teoretiskt skulle kunna tänkas hämma antikroppssvaret, verkade inte göra det hos våra SLE patienter.
Enligt de aktuella rekommendationerna från både USA och Europa ska alla patienter med IRS vaccineras med både PPV och PCV, men täckningsgraden vid upprepade undersökningar har visat sig vara låg. Inom en och samma diagnosgrupp kan risken att få infektion variera mycket med stora åldersspann och utbredningsgrad av sjukdomen samt ett helt spektrum av antireumatiska behandlingar och doser. Några av våra resultat pekar på behovet av att bättre kunna välja ut vilka patienter som skulle ha allra störst nytta av att vaccineras. Att ta fram verktyg som ett riskindex för sådan bedömning är ett av flera tänkbara spår för framtida studier.

StatusPågående
Gällande start-/slutdatum2014/04/01 → …

Participants