Antigen-specific islet antibodies: prediction of beta cell failure and differentiation between Type 1 and Type 2 diabetes

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Abstract

Popular Abstract in Swedish
Vid Typ 1 diabetes mellitus (insulinberoende, [ungdoms]) förlorar kroppen förmågan att tillverka insulin, det hormon som styr upptaget av socker i kroppens celler. Insulinet bildas av bukspottskörtelns hormonproducerande betaceller, och Typ 1 diabetes orsakas av att dessa celler skadas och förstörs. Denna skadeprocess anses idag i de flesta fall förmedlas av kroppens eget immunsystem, så kallad autoimmunitet. Vad som initierar autoimmuniteten är inte känt, men miljöfaktorer, t.ex. virusinfektioner, och genetiska faktorer har visats vara kopplade till Typ 1 diabetes. Sverige har efter Finland den högsta förekomsten av Typ 1 diabetes i världen. Typ 1 diabetes debuterar i alla åldrar, med en topp i 8-13-årsåldern, men inte mindre än 44 % av alla patienter med Typ 1 diabetes drabbas av sjukdomen efter 30 års ålder. Förloppet kan gå olika snabbt, men i de flesta fall pågår betacellsskadan i många år innan kliniska symtom uppträder. Då återstår endast ca 10-30 % av de ursprungliga betacellerna.

Behandlingen vid klassisk Typ 1 diabetes är insulin. Utan sådan behandling avlider patienten. Vissa patienter, ff.a. de som fått sjukdomen i vuxen ålder, har dock en långsammare utveckling av diabetes. När diagnosen ställs har många av dessa patienter så pass mycket egen insulinproduktion kvar att de klarar sig upp till något eller några år på tablettbehandling som stimulerar insulinbildningen. Sådan tablettbehandling används vid Typ 2 diabetes. Dessa patienter med långsamt utvecklande Typ 1 diabetes måste dock förr eller senare insulinbehandlas.

Typ 2 diabetes (icke insulinberoende, [ålders]) orsakas av en kombination av minskad känslighet i kroppen för insulin (så kallad insulinresistens) med ett ökat insulinbehov som följd, och en otillräcklig förmåga att svara på detta ökade behov med ökad insulinbildning, vilket leder till en relativ insulinbrist och högt blodsocker. Typ 2 diabetes är vanligast hos äldre, men förekommer även hos ungdomar och unga vuxna, och är kopplat till övervikt/ fetma. Typ 2 diabetes anses inte orsakat av autoimmunitet men vad som orsakar sjukdomen är inte känt. Liksom vid Typ 1 diabetes föreligger ärftlighet. Behandlingen vid Typ 2 diabetes är diet, tabletter som ökar insulinkänsligheten eller insulinbindningen, och/eller insulinbehandling.

Typ 1 och Typ 2 diabetes är alltså två olika sjukdomar med liknande sjukdomsbild. Detta gör att det kan vara svårt att skilja dem åt (klassificera). Att ställa rätt diagnos är viktigt, både kliniskt, för att patienten ska få rätt behandling, och forskningsmässigt, för att klarlägga sjukdomarnas orsaker. I den kliniska klassifikationen använder man kliniska särdrag, som ålder, vikt, hastigheten på insjuknandet och svårighetsgraden av symtom (Typ 1 diabetes brukar ha snabbare och svårare insjuknande), ärftlighet, m.m.

För snart 30 år sedan, 1974, upptäcktes att de flesta patienter med Typ 1 diabetes har antikroppar i blodet mot bukspottskörtens hormonproducerande cellöar, där betacellerna ingår, så kallade Òislet cell antibodiesÓ (ICA). Med dessa antikroppar som markörer kan man med ett enkelt blodprov identifiera vuxna patienter med Typ 1 diabetes som initialt klarar sig utan insulinbehandling och som bedöms ha Typ 2 diabetes. Under 1990-talet identifierades flera av de ämnen i öarna som ICA reagerar mot (antigen), ff.a. GAD 65 (glutaminsyredekarboxylas) och IA-2 (protein tyrosinfosfatas-liknande protein) som båda finns i betacellen. Insulinnivåerna i blodet skiljer också mellan Typ 1 och Typ 2, och skillnaden ökar efter diagnos, då insulin ofta sjunker till låga nivåer vid Typ 1 diabetes men är normalt eller högt vid Typ 2 diabetes. Istället för insulin mäter man med fördel C-peptid som utsöndras i lika mängd som insulin men stannar kvar i blodbanan längre. Värdet av C-peptid för att skilja mellan Typ 1 och Typ 2 diabetes är inte helt klarlagt.

Syftet med denna avhandling var att utveckla mätmetoder för antigen-specifika ö-antikroppar, antikroppar mot GAD 65 (GADA) och IA-2 (IA-2A), studera antikropparna vid diagnos, och följa utvecklingen efter diagnos tillsammans med ICA, C-peptid, och kliniska särdrag för att klargöra deras förmåga att förutsäga betacellssvikt samt skilja mellan Typ 1 och Typ 2 diabetes hos patienter i olika åldrar.

För att kunna genomföra avhandlingsarbetet utvecklades först en metod för bestämning av GADA som jämfördes med två kommersiella metoder i artikel I. Två metoder bedömdes likvärdiga (den egna och en från RSR) och har använts i övriga delarbeten, men ingen av dem var lika känslig som ICA i att påvisa antikroppar. För att studera IA-2A utvecklades en metod för bestämning av dessa antikroppar, och i artikel II relaterades IA-2A till GADA och ICA hos barn med diabetes. Kombinationen GADA och/eller IA-2A hade lika hög känslighet som ICA (89 av 100 mot 87 av 100) i att påvisa autoimmunitet. Enstaka patienter hade ICA utan att ha GADA eller IA-2A och vise versa; totalt hade 94 av 100 barn ö-anti-kroppar.

I artikel III och IV studerades ö-antikroppar vid och efter diagnos i förhållande till utvecklingen av C-peptid upp till 12 år efter diagnos hos patienter som fått diabetes i vuxen ålder (>20 år). Vid diagnos var C-peptidnivåerna hos många patienter med ö-antikroppar på samma nivå som hos patienter utan ö-antikroppar. Det visade sig dock att de allra flesta patienter med ö-antikroppar, men ingen utan, utvecklade omätbara låga nivåer av C-peptid (dvs. beta-cellssvikt) under uppföljningen. Förekomst av enbart GADA var associerat med lägre GADA-nivåer och en långsammare förlust av C-peptid jämfört med patienter med flera ö-antikroppar. ICA som uppkom efter diagnos hos patienter som ursprungligen saknade antikroppar var också associerade med sjunkande C-peptidnivåer vid uppföljningen. Vid diagnos var således ö-antikroppar bättre än C-peptid på att skilja Typ 1 från Typ 2 diabetes. GADA var den vanligaste antikroppen och för att ställa rätt diagnos (Typ 1 eller Typ 2) hos patienter med diabetesdebut i vuxen ålder rekommenderas därför testning av GADA i första hand, som kompletteras med IA-2A eller ICA bestämning hos GADA-positiva individer för att skilja ut de med snabbare förlust av C-peptid.

I artikel V jämfördes klassificering baserad på klinisk bedömning med klassificering baserad på mätning av antikroppar och C-peptid vid diagnos och 2-6 månader därefter hos unga vuxna patienter i åldrarna 15-34 år i Diabetes-Incidens-Studien-i-Sverige (DISS). Även i denna ålder, där de flesta patienter har Typ 1 diabetes, förekom ö-antikroppar hos patienter som kliniskt bedömts ha Typ 2 diabetes (hos ca var fjärde patient) och hos patienter med kliniskt oklassificerbar diabetes (hos ca hälften). Sålunda förbättras diagnosen med antikroppsmätningar hos unga vuxna. Ö-antikroppspositiva patienter hade lägre C-peptid än de negativa, men nivåerna överlappade stort grupperna emellan. T.ex. hade ca hälften av patienterna med ö-antikroppar bevarad C-peptidnivå vid uppföljningen. En mindre delantikroppsnegativa hade mycket låga C-peptidnivåer, vilket talar för att de hade antikroppsnegativ, så kallad idiopatisk, Typ 1 diabetes, där orsaken till betacellsskada är okänd. Hos dessa patienter kan dock upprepade antikroppsmätningar eventuellt senare påvisa autoimmunitet.

I artikel VI studerades det dynamiska förloppet av antikroppar efter diagnos hos barn med diabetes. Studien visar att ö-antikropparna minskade med tiden och försvann successivt. ICA försvann tidigare hos barn än hos vuxna. GADA förblev positivt längre än de andra antikropparna. De flesta barn och vuxna hade dock kvar en eller flera antikroppar även ca 10 år efter diagnos. Dessutom utvecklade några patienter som initialt saknat ö-antikroppar dessa senare. Detta talar för att antikroppsmätningar är värdefulla även lång tid efter diagnos. Nyligen har behandling som syftar till att stoppa eller fördröja betacellsskadan vid Typ 1 diabetes genom att påverka immunsystemet visat lovande resultat. Detta innebär att det i framtiden kan bli mycket viktigt att identifiera Typ 1 diabetes patienter med bevarad betacellsfunktion. Eftersom det är svårt att kliniskt skilja mellan Typ 1 och Typ 2 diabetes föreslås i denna avhandling en indelning i antikroppspositiv och negativ diabetes, med eller utan bevarad betacellsfunktion, där antikroppspositiva patienter med bevarad betacellsfunktion kan vara en lämplig grupp för framtida interventionsstudier. Detta innebär att ö-antikroppar måste bestämmas hos de flesta patienter som drabbas av diabetes i vuxen ålder.

Detaljer

Författare
  • Henrik Borg
Enheter & grupper
Forskningsområden

Ämnesklassifikation (UKÄ) – OBLIGATORISK

  • Endokrinologi och diabetes

Nyckelord

Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
Handledare/Biträdande handledare
  • [unknown], [unknown], handledare, Extern person
Tilldelningsdatum2002 dec 4
Förlag
  • Henrik Borg, Wallenberg Laboratory, Entrance 46 2nd floor, Malmö University Hospital, SE-205 02 Malmö, Sweden,
Tryckta ISBN91-628-5327-9
StatusPublished - 2002
PublikationskategoriForskning

Relaterad forskningsoutput

Henrik Borg, H J Arnqvist, E Björk, J Bolinder, J W Eriksson, L Nyström, Jan-Olof Jeppsson & Göran Sundkvist, 2003, I: Diabetologia. 46, 2, s. 173-181

Forskningsoutput: TidskriftsbidragArtikel i vetenskaplig tidskrift

Henrik Borg, Anders Gottsäter, Per Fernlund & Göran Sundkvist, 2002, I: Diabetes. 51, 6, s. 1754-1762

Forskningsoutput: TidskriftsbidragArtikel i vetenskaplig tidskrift

Visa alla (2)