Assessment of Graft Effects and Function in Cell Replacement Therapy for Parkinson's Disease

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Abstract

Popular Abstract in Swedish
Parkinsons sjukdom är en relativt vanlig kronisk neurologisk sjukdom som karaktäriseras av att nervceller i ett specifikt område djupt i hjärnan av okänd anledning successivt dör. Dessa celler producerar signalsubstansen dopamin, vilken bl a är nödvändig för normal rörelseförmåga. Motoriska symptom (skakningar, muskelstelhet, förlångsammade rörelser och balansstörningar) dominerar sjukdomsbilden men även andra problem såsom trötthet, sömnstörningar, depression, smärta och känselstörningar är vanliga. Medicinsk behandling med L-dopa är till en början ofta framgångsrik, men inom 5-10 år kommer flertalet patienter in i s.k. komplikationsfas. Detta innebär svängningar mellan uttalade parkinsonsymptom och normal eller ofrivillig rörlighet (s.k. dyskinesier). Sedan 1980-talet har begränsade behandlingsförsök genomförts i syfte att försöka reparera den sjukdomsdrabbade hjärnan. Detta har skett genom transplantation av omogna dopaminproducerande nervceller, tagna från elektivt aborterade mänskliga embryon, till det område i hjärnan där bristen på dopamin är som störst. Dessa studier har visat att de transplanterade cellerna överlever och växer in i värdhjärnan och att denna behandlingsprincip kan ge tydliga och långvariga förbättringar av patienternas motoriska symptom.

Konsekvenserna av sjukdom och skada går utanför anatomiska/fysiologiska förändringar och kliniska symptom och undersökningsfynd. Sjukdom kan således även ge upphov till förändringar avseende den drabbades förmåga till aktivitetsutförande och deltagande inom olika livsområden på ett för honom eller henne normalt sätt. Eftersom sjukdom kan ge effekter inom samtliga dessa områden är det rimligt att förvänta sig att olika behandlingsmetoder kan göra detsamma. Relationen mellan sjukdom, dess symptom och graden av inverkan inom dessa olika områden är komplex och påverkas även av andra individ- och omgivningsfaktorer. För bedömning av sjukdoms- och behandlingseffekter krävs därför att varje område bedöms separat och enligt specifika metoder.

För tillförlitlig bedömning och utvärdering krävs att de metoder som används uppfyller vissa vetenskapliga krav. De ska således vara tillförlitliga, d.v.s. ge så exakta mått som möjligt med minsta möjliga slumpmässiga variation (reliabilitet). Vidare ska de mäta det som de utger sig för att mäta (validitet) och ingenting annat (unidimensionalitet), samt ha förmåga att reflektera förändringar (responsivitet).

Målet med denna avhandling var att applicera, utveckla och evaluera metoder för utvärdering av cellterapi vid Parkinsons sjukdom inom tre olika nivåer: de transplanterade cellernas förmåga att frisätta dopamin, transplantateffekter på motoriska symptom och dyskinesier, samt effekter avseende patienternas upplevda hälsa.

Fem patienter som tidigare transplanterats på ena sidan av hjärnan följdes upp till två år efter transplantation till andra sidan. Uppföljningen skedde enligt etablerade riktlinjer för utvärdering av effekter på de motoriska parkinsonsymptomen. Resultaten visar att den andra transplantationen ger effekter utöver de som den första åstadkom. Effekterna följde samma mönster som efter den första transplantationen, d.v.s. förbättringar på båda sidorna av kroppen men mest uttalade på motsatta sidan till transplantatet. Graden av förbättring var dock mindre uttalad än efter den första operationen. Dessa observationer talar för att rekommenderade utvärderingsmetoder är kapabla att fånga symptomatiska effekter. Analys av en utav de specifika rörelsetester som användes för att mäta effekter avseende den förlångsammade motoriken visar dock att ytterligare studier krävs för att bedöma dess värde jämfört med andra liknande tester.

Möjligheten att mäta frisättning av dopamin från transplanterade celler i den levande hjärnan testades med hjälp av en speciell kamerateknik (positron emissionstomografi, PET) som mäter upptaget av radioaktivt märkta ämnen (ligander). [11C] raclopride (RAC) är en ligand som binder till dopaminreceptorer. Vid ökade dopaminnivåer släpper den dock sin bindning vilket ger ett sänkt upptag vid PET undersökning. Amfetamin är en drog som även i små doser ger upphov till ökad frisättning av dopamin i hjärnan. Vi undersökte således en av våra kliniskt mest lyckade patienter, som transplanterats till ena sidan av hjärnan tio år tidigare, genom att mäta PET upptaget av RAC vid två tillfällen: efter injektion av placebo (fysiologisk koksaltlösning) och amfetamin. Patienten var inte medveten om vilken injektion som var vilken. Motsvarande mätningar utfördes även på fem friska kontrollpersoner. Resultaten visade att RAC upptaget var mindre på den transplanterade jämfört med den icke transplanterade sidan. På den transplanterade sidan minskade upptaget ytterligare efter amfetamin injektion, medan det var i det närmaste oförändrat på den andra sidan. Jämfört med kontrollgruppen var upptaget normalt på den transplanterade sidan vid båda mätningarna, medan det var förhöjt på andra sidan. Dessa fynd visar att det är möjligt att mäta dopamin frisättning från transplanterade celler hos den levande människan och att välutvecklade transplantat kan normalisera denna frisättning.

Mot bakgrund av erfarenheter av befintliga kliniska skattningsskalor för dyskinesier vid Parkinsons sjukdom utvecklade vi en ny skala, Clinical Dyskinesia Rating Scale (CDRS). Enligt CDRS skattas svårighetsgraden av dyskinesier separat för sju olika kroppsdelar (fyra extremiteter, bål, nacke och ansikte) enligt en femgradig skala (0 = inga; 1 = milda; 2 = måttliga; 3 = svåra; och 4 = extrema dyskinesier). Dessa skattningar görs separat för de två huvudsakliga typerna av dyskinesier vid Parkinson’s sjukdom, hyperkinesier (ffa choreiforma, dansliknande rörelser) och dystonier (krampliknande felställningar och rörelser). Reliabiliteten testades inom och mellan bedömare (intra- respektive interbedömarreliabilitet), som skattade 23 patientsekvenser från ett videoband vid två olika tillfällen. Några av bedömarna använde även en version av CDRS där dystoniskattningen preciserades att endast omfatta dystona felställningar och skattningskoden försågs med definitioner. Resultatet visade på acceptabel intra- och interbedömarreliabilitet avseende hyperkinesiskattningarna. Detsamma gällde intra-, men inte interbedömarreliabilitet för dystoniskattning. I en retrospektiv applikation av CDRS för utvärdering av transplantateffekter avseende dyskinesier fann vi att transplantat kan ge ökade dyskinesier i medicinfritt läge men att detta inte tycks vara beroende av graden av effekt på parkinsonsymptomen eller återställande av dopamin nivåer i hjärnan. Däremot sågs en möjlig koppling till mängden transplanterad vävnad, vävnadshantering och kirurgiskt ingrepp. Denna studie illustrerade även det principiella värdet av dyskinesiskattning enligt CDRS. Olika effekter avseende hyperkinesier och dystonier framkom och en detaljerad anatomisk beskrivning av dyskinesiernas förekomst var möjlig. Sammantaget illustrerar dessa observationer att dyskinesiskattning enligt CDRS är värdefullt men att tydliga instruktioner och skaldefinitioner behöver utarbetas för att öka överensstämmelsen mellan olika bedömares skattningar av dystonier.

I en serie om fem patienter som transplanterades till båda sidorna av hjärnan utvärderade vi värdet av att använda frågeformulär för mätning av patienternas upplevda hälsa vid cell transplantation, samt om denna behandling kan ge mätbara sådana effekter. Patienterna fyllde i det generiska hälsostatus formuläret Nottingham Health Profile (NHP) före samt upp till två år efter transplantation. Preoperativt sågs problem inom samtliga områden som NHP omfattar, d.v.s. fysisk rörlighet, emotionella reaktioner, energi, sömn, social isolering, smärta och "NHP index of distress" (NHPD). Postoperativt sågs individuella förbättringar inom samtliga områden men alla patienter förbättrades inte inom alla områden. Ett eventuellt mönster bestående av förbättringar inom fysisk rörlighet, emotionella reaktioner, energi och NHPD kunde identifieras. Dessa resultat talar för att denna typ av utvärdering är värdefull vid transplantationsförsök vid Parkinsons sjukdom, att ny värdefull information erhålls som inte framkommer i utvärdering enligt traditionella symptominriktade protokoll, och att transplantation av dopaminceller har potential att ge effekter utöver de motoriska konsekvenserna av sjukdomen.

I en uppföljande studie utvärderades två olika hälsostatus formulär avseende mättekniska kvaliteter vid Parkinsons sjukdom. NHP testades tillsammans med det sjukdomsspecifika formuläret PDQ-39 i en enkätstudie riktad till 81 patienter med Parkinsons sjukdom. PDQ-39 utvärderades dessutom avseende språk och innehåll eftersom den tidigare översatts till svenska men aldrig evaluerats. Denna utvärdering gjordes på neurologiska kliniken i Lund med nio patienter och tre parkinsonspecialiserade personalrepresentanter (en neurolog och två sjuksköterskor). Flera språkliga problem framkom. Exempelvis var några frågor försedda med dubbla negativ, vilket i vissa fall fick patienter att svara tvärt emot det de menade, och distinktionen mellan två av svarsalternativen upplevdes som otydlig. Innehållsmässigt gav utvärderingen att instrumentet tycks acceptabelt men suboptimalt. De språkliga problemen avspeglades även i den mättekniska utvärderingen. Således uppfyllde den delskala som innehöll frågor med dubbla negativ ("socialt stöd" i PDQ-39) i princip inte något av de i förväg uppställda kriterierna. Både för- och nackdelar framkom med såväl NHP som PDQ-39 och den ena var inte tydligt bättre än den andra. Exempelvis var NHP behäftad med mer uttalade "golveffekter" än PDQ-39 men bland de patienter som inte hade extrema poäng (d.v.s. inga problem eller maximala problem) fungerade NHP bättre än PDQ-39. Den senare hade dock bättre förmåga att separera patienterna till statistiskt distinkta grupper, medan delskalorna i NHP var mer väldefinierade och unidimensionella än de i PDQ-39. Detta är viktigt eftersom brist på unidimensionellt innebär att det är oerhört svårt att tolka resultat. Denna aspekt är kanske särskilt påtaglig i situationer där man önskar utvärdera och förstå effekter av en behandling som cell transplantation vid Parkinsons sjukdom eftersom denna, till skillnad från t.ex. läkemedel, syftar till att korrigera en specifik brist inom ett begränsat område av hjärnan. Dessa observationer illustrerar vikten av systematisk utvärdering av bedömningsmetoder. Såväl NHP som PDQ-39 är lovande men i behov av ytterligare utvärdering innan de kan sägas vara acceptabla och tillförlitliga.

Sammanfattningsvis illustrerar denna avhandling vikten av att utvärdera restorativa terapier för Parkinsons sjukdom utifrån ett flertal olika perspektiv och nivåer. Resultaten talar generellt sett för att den typ av utvärderingar som använts i detta arbete är relevanta och värdefulla. Dock ska de resultat som framkommit ses som initiala och vägledande. Flertalet av metoderna är i behov av fortsatt utveckling, förbättring och utvärdering.

Detaljer

Författare
  • Peter Hagell
Enheter & grupper
Forskningsområden

Ämnesklassifikation (UKÄ) – OBLIGATORISK

  • Neurologi

Nyckelord

Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
Handledare/Biträdande handledare
  • [unknown], [unknown], handledare, Extern person
Tilldelningsdatum2002 maj 4
Förlag
  • Peter Hagell, Restorative Neurology, Wallenberg Neuroscience Center, BMC A11, University Hospital, 221 84 Lund, Sweden,
Tryckta ISBN91-628-5151-9
StatusPublished - 2002
PublikationskategoriForskning