Effects of disease-modifying antirheumatic drugs on macrophage signal transduction and the induction of proinflammatory cytokines

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Abstract

Popular Abstract in Swedish
Ledgångsreumatism (reumatoid artrit) är en allvarlig inflammatorisk led- och systemsjukdom som drabbar ungefär 1% av befolkningen. Den är sannolikt den vanligaste behandlingsbara orsaken till invaliditet i västerlandet. Under de senaste 10 åren har allt fler forskare uppmärksammat sjukdomens dåliga prognos och manat till en tidigare och mera effektiv behandling så snart diagnosen ställts. Ett allvarligt hinder för denna strategi är att dagens mediciner mot ledgångsreumatism ofta är otillräckliga för att kontrollera sjukdomen. Många av dem har använts i årtionden och har avsevärda, ibland livshotande, biverkningar.

I sökandet efter nya, effektivare behandlingsmetoder mot ledgångsreumatism är det viktigt att finna verkningsmekanismerna för de idag använda mediciner som har bevisats ha effekt mot sjukdomen. Detta är vad denna avhandling har gått ut på. Vi har valt att studera ett slags vita blodkroppar som kallas makrofager, vilka spelar en avgörande roll i den reumatiska ledinflammationen. Särskilt har vi intresserat oss för de två signalsubstanserna tumor necrosis factor alfa och interleukin 1, vilka båda bildas av makrofager och är viktiga pådrivare av inflammation i ledhinna och mjukdelar, och även förstöring av lednära brosk och ben.

Resultaten är att ett guldpreparat som kallas Ridaura och en malariamedicin som heter Klorokinfosfat båda kan minska makrofagernas bildning av dessa signalsubstanser. En ny medicin som heter Tenidap har liknande effekter. Vi har också studerat de antireumatiska läkemedlens effekter på andra av makrofagernas funktioner. Det är särskilt intressant att de mediciner som hindrar produktionen av tumor necrosis factor alfa och interleukin 1 också hindrar aktiveringen av enzymet fosfolipas A2, som är av betydelse för bildningen av prostaglandiner och leukotriener, två slags viktiga signalsubstanser som bildas från fettsyror. Detta talat för att gemensamma steg finns i de signalkedjor som förmedlar induktionen av tumor necrosis factor alfa och interleukin 1, och de som leder till aktivering av fosfolipas A2.

Med tanke på att flera av de idag använda medicinerna mot ledgångsreumatism således ter sig verka genom att minska makrofagernas bildning av tumor necrosis factor alfa och interleukin 1, är det intressant att stora kliniska studier där patienter med ledgångsreumatism har behandlats med antikroppar som neutraliserar just tumor necrosis factor alfa, har varit mycket framgångsrika. Resultaten talar för att dessa antikroppar är överlägsna de idag använda läkemedlen mot ledgångsreumatism. Problemet med denna behandling är att antikropparna ännu så länge är mycket dyra att tillverka, samt att effekten bara sitter i under någon månads tid. I framtiden kan det ändå mycket väl bli möjligt med behandling av tidig ledgångsreumatism med sådana antikroppar. Man skulle också kuna tänka sig genterapi, där patienterna infekterades med ett i övrigt oskadligt virus som innehöll genen för en substans som neutraliserar tumor necrosis factor alfa. Dessa nya behandlingsmetoder har goda utsikter att revolutionera utsikterna för patienter med ledgångsreumatism.

Detaljer

Författare
  • Jan Bondeson
Forskningsområden

Ämnesklassifikation (UKÄ) – OBLIGATORISK

  • Farmakologi och toxikologi

Nyckelord

Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
Handledare/Biträdande handledare
  • [unknown], [unknown], handledare, Extern person
Tilldelningsdatum1996 mar 7
Förlag
  • Department of Cell and Molecular Biology, Lund University
Tryckta ISBN91-628-1891-0
StatusPublished - 1996
PublikationskategoriForskning
Externt publiceradJa

Relaterad forskningsoutput

Bondeson, J. & Sundler, R., 1998, I : General Pharmacology. 30, 3, s. 357-66

Forskningsoutput: TidskriftsbidragArtikel i vetenskaplig tidskrift

Bondeson, J. & Sundler, R., 1995, I : Biochemical Pharmacology. 50, 11, s. 1753-9

Forskningsoutput: TidskriftsbidragArtikel i vetenskaplig tidskrift

Bondeson, J. & Sundler, R., 1993, I : Journal of Leukocyte Biology. 54, 4, s. 329-35

Forskningsoutput: TidskriftsbidragArtikel i vetenskaplig tidskrift

Visa alla (3)