Energy metabolism as a target for new treatment strategies in Huntington’s disease

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (monografi)

Abstract

Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig fortskridande neurodegenerativ sjukdom
som orsakas av en förlängd CAG sekvens i huntingtin (HTT) genen, vilket leder till motoriska och kognitiva symptom samt personlighetsförändringar. Eftersom den muterade genen och proteinet den kodar för finns uttryckt i kroppens alla celler resulterar det i att även organ utanför hjärnan påverkas. En förhöjd ämnesomsättning är ett vanligt fenomen vid HS vilket kan leda till viktnedgång, förlust av muskelmassa och även förändringar i fettvävnaden. Forskningsresultat har påvisat ett senarelagt sjukdomsförlopp hos HS patienter med ett högre BMI, och är förknippat med en långsammare grad av funktionell, kognitiv och motorisk nedsättning. Förlust av muskelmassa, förändringar i kroppssammansättningen och hormonella förändringar har rapporterats hos HS-patienter och djurmodeller av HS före viktminskning. Olika HS musmodeller har använts för att studera sjukdomsförloppet. Den transgena R6/2 musmodellen är den mest använda, eftersom sjukdomsförloppet efterliknar förloppet hos HS patienter, med viktnedgång, förlust av muskelmassa såväl som förlust av kognitiv och motorisk förmåga. Ghrelin är ett hormon som utsöndras från magsäcken och som stimulerar aptiten, men som även har visats öka fettmassan hos möss. Ghrelin och andra ghrelinreceptor agonister har påvisat gynnsamma effekter vid många kliniska problem, såsom förlust av muskelmassa, försämrat allmäntillstånd vid cancer, försämrad kognitiv förmåga och diabetes. Liraglutid är ett läkemedel som har visat gynnsamma effekter vid diabetes, genom att sänka blodsockerhalten, men även ha skyddande effekt vid neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdom.
I artikel I studerade vi effekten av ett högre BMI på sjukdomsförloppet i R6/2-
musmodellen. I denna studie använde vi oss av R6/2 möss och Ob/Ob möss, som har en hög respektive låg ämnesomsättning, för att försöka skapa en R6/2
musmodell med en normal ämnesomsättning. Ob/Ob möss har förutom en låg
ämnesomsättning, även brist på leptin, vilket leder till fetma. Vi kunde här påvisa
att det var möjligt att dramatiskt öka kroppsvikten och fettmassan i R6/2 möss, men ett högre BMI associerat med ökad fettmassa var inte tillräckligt för att ge en skyddande effekt på de patologiska förändringarna som finns i hjärnan vid HS.
I artikel II utvärderade vi effekten av ghrelin-behandling på de fenomen som är
associerat med en ökad ämnesomsättning, som tex viktnedgång och förlust av
muskelmassa, hos R6/2 mössen. Vi fann att ghrelin-behandling gav ett normalt
utseende på skelettmuskulaturens form och uppbyggnad, men även de genuttryck som är associerat med skada och förlust av muskelmassa var normaliserade hos R6/2 mössen. Minnesförmågan förbättrades också hos R6/2 mössen efter ghrelinbehandling.
I artikel III utvärderades effekten av liraglutid- och ghrelin-behandling på de
förändringar som finns både i hjärnan och i kroppen, involverade i den förhöjda
ämnesomsättningen. En försämrad förmåga att hantera glukos är vanligt hos både HS patienter och hos R6/2 möss, vilket i HS möss leder till höga blodsockernivåer och insulinresistens. Vi fann att behandling med liraglutid ensam eller tillsammans med ghrelin normaliserade blodsockernivån, förbättrade funktionen hos de celler som producerar insulin och normaliserade insulinresistensen hos R6/2-mössen. Liraglutid- och ghrelin-behandling gav också en skyddande effekt i hjärnan genom att sänka de ökade insulin- och kolesterolnivåerna hos R6/2 mössen.
I studie IV odlades satellitceller, föregångare till muskelfibrer (myofibrer), från HS
musmodellen R6/2 för att studera mekanismen bakom eventuell nedsatt
satellitcellfunktion. Här fann vi att differentierade satellitceller (utvecklade till
myofibrer) från R6/2-möss uppvisade en minskad myofiber diameter, förändringar i gener och proteiner som är involverade i differentiering, vilket tyder på en försämrad funktionell kapacitet hos satellitcellerna. Ghrelin-behandling ökade myofiber diametern och normaliserade MyoD1 proteinnivåerna in vitro. Ghrelinbehandling ledde till ökad storlek på myofibrerna och ledde dessutom till att proteiner som är involverade i differentieringen uttrycktes i normala nivåer.
Resultaten som visas i denna avhandling uppmuntrar framtida studier som fokuserar på ämnesomsättningen vid HS, vilket kan leda till potentiella behandlingsstrategier för sjukdomen.

Detaljer

Författare
  • Marie Sjögren
Enheter & grupper
Forskningsområden

Ämnesklassifikation (UKÄ) – OBLIGATORISK

  • Medicin och hälsovetenskap

Nyckelord

Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
Handledare/Biträdande handledare
Tilldelningsdatum2019 sep 27
UtgivningsortLund
Förlag
  • Lund University: Faculty of Medicine
Tryckta ISBN978-91-7619-817-9
StatusPublished - 2019
PublikationskategoriForskning

Nedladdningar

Ingen tillgänglig data

Relaterad forskningsoutput

Sjögren, M., Rana Soylu-Kucharz, Dandunna, U., Tiberiu Loredan Stan, Cavalera, M., Sandelius, Å., Zetterberg, H. & Maria Björkqvist, 2019, I : Neurobiology of Disease. 132, 104560.

Forskningsoutput: TidskriftsbidragArtikel i vetenskaplig tidskrift

Duarte, A. I., Sjögren, M., Santos, M. S., Oliveira, C. R., Moreira, P. I. & Maria Björkqvist, 2018 dec 1, I : Scientific Reports. 8, 1, 8961.

Forskningsoutput: TidskriftsbidragArtikel i vetenskaplig tidskrift

Sjögren, M., Duarte, A. I., McCourt, A. C., Shcherbina, L., Nils Wierup & Maria Björkqvist, 2017 dec 1, I : Scientific Reports. 7, 1, 13896.

Forskningsoutput: TidskriftsbidragArtikel i vetenskaplig tidskrift

Visa alla (3)