Ghrelin and CART. Two new islet peptides. Expression, regulation and function.

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Abstract

Popular Abstract in Swedish
Denna avhandling redogör för cellulär lokalisation, reglering och funktion av två nya peptider, ghrelin och CART, i pankreas (bukspottskörteln).

Pankreas och de Langerhanska öarna:

Pankreas består av en exokrin del, som producerar matspjälkningsenzymer till mag-tarm kanalen, och en endokrin del som producerar hormoner som insöndras i blodomloppet. Endokrina pankreas består av uppemot en miljon cellanhopningar, de Langerhanska öarna. Öarnas huvudfunktion är att reglera glukoshalten i blodet genom att insöndra fr a två hormon i blodomploppet; insulin och glukagon. Insulin sänker glukoshalten genom att öka upptaget av glukos i muskler och fettväv. Glukagon höjer glukoshalten genom att öka nyproduktion av glukos från levern. Tills nyligen trodde man att öarna bestod av fyra celltyper; insulinproducerande beta celler, glukagonproducerande alfa celler, somatostatinproducerande delta celler och PP-producerande PP-celler.

Ghrelin:

Ghrelin är ett nyupptäckt hormon som påverkar frisättning av tillväxthormon, ätbeteende och ämnesomsättning. Ghrelin bildas främst i magsäcken, men vi har nu funnit att ghrelin även produceras i en ny celltyp, ghrelincellen, i öarna. Denna utgör en femte ö-celltyp hos människa, råtta och mus. Ghrelincellerna i pankreas är mycket talrika under foster- och neonatalutvecklingen, och utgör då hela tio procent av alla ö-celler hos människa. Ghrelincellerna finns även i öarna hos vuxna människor och utgör då ca 1% av alla ö-celler. Vi har även visat att ghrelin hämmar glukosstimulerad insulin sekretion från odlade insulin-producerande celler. Funktionen av pankreatiskt ghrelin kan således vara att skydda fostret från för lågt blodsocker genom att hämma insulinsekretion. Alternativt spelar det en roll i regleringen av tillväxthormonfrisättning under fosterutvecklingen, då magens ghrelinceller fortfarande är få.

CART:

CART är en peptid som finns i nerver i de centrala-, perifera- och enteriska nervsystemen. CART har även påvisats i endokrina celler i hypofysen, binjurenmärgen och i öarnas delta celler. Vi har funnit att hos råtta finns CART i alla ö-celltyper, förutom ghrelinceller, kring födelsen. Vi har även funnit att CART är en viktig regulatorisk peptid i öarna. CART ökar insulinsekretion stimulerad med tarmhormonet GLP-1. Detta har vi visat i cellinjer och i försök på isolerade råttöar. Vi har även funnit en del av mekanismen bakom denna effekt. CART ökar produktionen av cAMP (en viktig budbärarmolekyl) och ökar därmed aktiviteten av enzymet proteinkinas A. Dessutom visar vi att möss som saknar CART har gravt försämrad insulinsekretion tillsammans med glukosintolerans. Denna slutsats grundar sig på både försök i levande djur och försök på isolerade öar. Intressant nog uppvisar människor med en naturlig mutation i CART genen en ökad risk för typ-2 diabetes. I studier av flera olika råttmodeller för typ-2 diabetes har vi funnit att CART är kraftigt uppreglerad i beta cellerna hos dessa. Vår slutsats är att frånvaro av CART leder till utveckling av typ-2 diabetes och att CART uppregleras i beta cellerna när ökad insulinproduktion krävs. Dessa data tillsammans tyder på att CART har en viktig roll i reglering av ö-funktion, glukosreglering och därmed vid uppkomsten av typ-2 diabetes.

Detaljer

Författare
Enheter & grupper
Forskningsområden

Ämnesklassifikation (UKÄ) – OBLIGATORISK

  • Medicinska grundvetenskaper

Nyckelord

Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
Handledare/Biträdande handledare
  • Frank Sundler, handledare
Tilldelningsdatum2005 jun 10
Förlag
  • Faculty of Medicine, Lund University
Tryckta ISBN91-85439-60-6
StatusPublished - 2005
PublikationskategoriForskning