New models for relapsing polychondritis and rheumatoid arthritis : focus on the tissue specific immune response

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Abstract

Popular Abstract in Swedish
Inflammerat brosk i halsen. Rethosta eller andningsbesvär.

Autoimmuna sjukdomar uppstår när immunförsvaret angriper och bryter ner den egna kroppens vävnader. Då kroppen infekteras av bakterier eller virus är immunförsvarets ökade aktivitet däremot en normal skyddsmekanism. Exempel på vanligt förekommande autoimmuna sjukdomar är diabetes, reumatoid artrit (RA) och multipel skleros (MS) vid vilka immunförsvaret angriper bukspottkörtel, leder respektive nervsystem.

Relapserande polykondrit (förkortat polykondrit) är en autoimmun reumatisk sjukdom, där brosket i leder, näsrygg, öron och strupe inflammeras. Vid både RA och polykondrit blir således leder angripna, vilket kallas artrit. Vid RA kan även strupbrosket påverkas, men i en mildare form än hos patienter med polykondrit. Majoriteten av RA patienterna blir då hesa eller får rethosta, medan patienter med polykondrit kan utveckla allvarliga andningsbesvär. Orsaken till att de båda sjukdomarna ger så olika symptom är oklart. En teori är att immunförsvaret ”ser” och därefter attackerar olika broskproteiner, vilket leder till olika typer av vävnadsskada.

Av etiska skäl kan många experiment inte utföras på människa. Djurmodeller, där djuren utvecklar likartade symptom som människor, används därför som en alternativ metod för att undersöka vilka mekanismer som styr humana sjukdomar. För att bättre förstå de bakomliggande orsakerna till RA och polykondrit, utvecklade vi nya djurmodeller för dessa båda sjukdomar.

När vi injicerade råttor med matrilin-1, ett broskprotein som framför allt finns i strupbrosk, fick djuren inandningsbesvär, destruktion av näsryggen och blod i urinen. Alla dessa symptom kan man se hos patienter med polykondrit. Vi kallade därför vår nya djurmodell "matrilin-1 inducerad relapserande polykondrit” (MIRP). Den nya modellen speglade andra symptom än vad som publicerats vid tidigare RP modeller, där djuren utvecklat inflammation i leder och öron. Vi kunde också konstatera att ett flertal olika immunförsvarsceller (T celler och B celler) krävdes, för att djuren skulle bli sjuka samt att endast vissa rått- respektive musstammar utvecklade andningsbesvär.

För att undersöka varför och hur ledbrosket angrips på olika sätt hos RA patienter med ledinflammation, utvecklade vi också en ny modell för RA. Vi gjorde detta genom att injicera råttor med COMP, ett broskprotein som finns i både strupborsk och ledbrosk. Den nya modellen skiljde sig på flera punkter från tidigare RA modeller. Den största skillnaden var att råttstammar som normalt inte brukar utveckla artrit blev sjuka, medan andra stammar blev mindre sjuka. Detta tyder på att de gener som avgör råttans stam spelar stor roll för vilken typ av experimentell artrit som ska utvecklas.

Resultaten från MIRP modellen överförde vi till patienter med polykondrit. Vi analyserade blod från polykondrit patienter och kunde hos 13 av 97 patienter se en ökad halt av antikroppar mot matrilin-1. Detta tyder på att immunförsvaret är aktivt och försöker bryta ner sitt eget matrilin-1. Vi kunde även korrelera mängden antikroppar med andningsbesvärens svårighetsgrad.

Till sist kan vi konstatera att matrilin-1 har betydelse för utveckling av andningsbesvär, såväl hos människa som hos djur. Matrilin-1 skulle därför vara en lämplig markör för att tidigt kunna upptäcka patienter med risk för att utveckla denna typ av symptom. Vi har dessutom visat att COMP har betydelse för att artrit ska uppstå. Vi drar därför slutsatsen att patienter med reumatiska sjukdomar, där brosk blir inflammerat, uppvisar olika kliniska symptom beroende på vilket eller vilka broskproteiner som immunförsvaret "ser" och därefter angriper.

Detaljer

Författare
  • Ann-Sofie Hansson
Enheter & grupper
Forskningsområden

Ämnesklassifikation (UKÄ) – OBLIGATORISK

  • Immunologi inom det medicinska området

Nyckelord

Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
Handledare/Biträdande handledare
  • [unknown], [unknown], handledare, Extern person
Tilldelningsdatum2001 okt 19
Förlag
  • Medical Inflammation Research, Department of Experimental Medicine, Faculty of Medicine, Lund University
Tryckta ISBN91-628-4959-X
StatusPublished - 2001
PublikationskategoriForskning