SIGNALING MECHANISMS IN SEPSIS-INDUCED IMMUNE DYSFUNCTION

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Abstract

Popular Abstract in Swedish
Sepsis, blodförgiftning, är ett potentiellt allvarlgt och komplicerat kliniskt
syndrom samt är en av de vanligaste orsakerna till döden på
intensivvårdsavdelningar. Cirka 200 per 100,000 invånare i Sverige drabbas
årligen av svår sepsis. Sepsis är systemisk inflammatorisk reaktion mot
mikrobiell invadering. Svår sepsis är den sepsis som associerad med en
eller flera organdysfunktion. Septisk chock inträffar när sepsis kompliceras
av hypotension och hypoperfusion trots adekvat vätsketillförsel. Sepsis
utvecklas till stor del som en följd av hyperinflammatorisk och oreglerad
värd immunsvar mot invaderande bakterier eller deras toxiner. Efter den
hyperinflammatoriska fasen uppstår ett tillstånd med immnunförsvar
dysfunktion då septiska patienter blir mer mottagliga för infektioner.
Under normala förhållanden elimineras skadliga patogener
framgångsrikt av immunceller utan någon vävnadsskada. Emellertid kan
den hyperinflammatoriska och dåligreglerade immunsvaren vid sepsis
orsaka vävnadsskada och organskada som så småningom leder till multipel
organsvikt. Akut lungskada är en central komponent hos patienter med
sepsis och experimentella studier har visat att aktivering och samling av
vita blodkroppar (leukocyter) är ett hastighetsberoende steg i sepsisassocierad
lungskada. Leukocyter interagerar med trombocyter och
endotelceller genom cell medlare och en sekvens av receptor-ligand
interaktion så att de kan lämna blodbanan som en följd av ökad vaskulär
permeabilitet.
Leukocytmigrationen utgör en begränsand faktor för
inflammationens utbredning och skadeverkan i vävnaden. Trots att det
inflammatoriska svaret är avgörande för den initiala framgången av
immunsystemet, är adekvat kontroll och upplösning av pro-inflammatoriska
signaler lika viktiga för överlevnad av drabbade individer. Denna överinflammation
kan undvikas om kontraregulatoriska svar kommer vid rätt
tidpunkt, vilket kan leda till fullständig återställning av värden. När antiinflammatorisk
respons är långvarig eller alltför uttalad kan leda till
immunosuppressiv tillstånd och oförmåga att rensa infektion vilket kallas
kompenserande anti-inflammatorisk respons syndrom. Målet med denna
avhandling är att definiera några av de signalerings mekanismer av
pulmonell neutrofil rekrytering och immun dysfunktion i buksepsis.
Dessutom vill vi definiera rollen av trombocyter och CXC kemokiner i
denna process.
I den första studien analyseras betydelsen av adhesionsmolekeln
CD44 för leukocytrekrytering och vävnadsskada vid sepsis. För att klargöra
57
detta använde vi antikroppar riktade mot CD44. Vi fann att inhibering av
CD44 miniskar leukocytrekrytering och skyddar mot lungskada vid sepsis.
Dessutom fann vi att inte lunga CD44 utan att neutrofil CD44 medierar
neutrofil rektytering i septisk lungskada. Denna CD44-beroende infiltration
av neutrofiler är oberoende av hyaluronan i lungan.
I den andra studien hypotetiserade vi att geranylgeranyl transferas
spelar en nyckelroll vid sepsis. För att undersöka detta användes en selektiv
geranylgeranyl transferas hämmare (GGTI-2133) 30 min innan induktion
av sepsis. Vi fann att geranylgeranyltransferas spelar en viktig roll vid
mediering av lungskador i septiska möss. Våra resultat visar att GGTI-2133
signifikant miniskar vävnadsskada och leukocytrekrytering genom att
blockering CXC kemokinernas produktion i lungan och
leukocytacktevering i blodbanan.
I de tredje och fjärde arbetena studerades effecten av intra-cellular
Rho-kinas signalering vid sepsis-inducerad inflammation i lungan och
immundysfunction. I den tredje studien undersöktes betydelsen av Rhokinas
signalering vid sepsis-inducerad inflammation i lungan. Vi
observerade att Rho-kinas signalering medierar en viktig roll vid sepsis. Vi
fann också att hämning av Rho-kinas, genom att använda Y-27632, skyddar
mot sepsis-inducerad pulmonell rekrytering av neutrofiler och
vävnadsskada i tidig hyper-inflammatorisk fas. I det fjärde arbetet
studerades immunsuppression vid sepsis med fokus på T-cell funktion.
Våra resultat visar att sepsis orsakade en omfattande apoptosis (celldöd) av
CD4 T-celler och mindre cytokin (IFN-gamma och IL-4) produktion.
Dessutom var proliferativsvaret hos CD4 T-celler kraftigt nedsatt vid
sepsis. Vidare observerade vi att sepsis ökar regulatoriska T-celler som kan
hämma immunsvaret mot bakterier samt virus och ökar risken för infektion.
Intressant observerade vi att Y-27632 förbättrar alla de här aspekterna av Tcellernas
funktion under sen immunsuppressiv fas vid sepsis. Sammantaget
våra resultat tyder på en immunomodulerande roll av Y-27632 i buksepsis.
Sammanfattningsvis kartlägger den här avhandlingen nya
mekanismer bakom pulmonell neutrofil rekrytering och immun dysfunktion
i patienter med svår buksepsis som kan lägga till grund för utvecklandet av
nya och effektivare behandlingsmetode

Detaljer

Författare
  • Zirak Hasan
Enheter & grupper
Forskningsområden

Ämnesklassifikation (UKÄ) – OBLIGATORISK

  • Kirurgi

Nyckelord

Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
Handledare/Biträdande handledare
Tilldelningsdatum2013 feb 25
Förlag
  • Surgery Research Unit
Tryckta ISBN978-91-87189-83-8
StatusPublished - 2013
PublikationskategoriForskning

Nedladdningar

Ingen tillgänglig data

Relaterad forskningsoutput

Zirak Hasan, Karzan Palani, Milladur Rahman & Henrik Thorlacius, 2011, I: Shock. 35, s. 567-572

Forskningsoutput: TidskriftsbidragArtikel i vetenskaplig tidskrift

Visa alla (2)