Vasodilator actions of EDHF and anandamide

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Abstract

Popular Abstract in Swedish
Det innersta cellagret i blodkärl (endotelet) kan frisätta både kontraktila (kärlsammandragande) och relaxerande (kärlvidgande) faktorer. När receptorer på endotelet stimuleras med till exempel acetylkolin så frisätts relaxerande faktorer. Dessa faktorer verkar vara åtminstone tre till antalet och två av dessa har identifierats som kväveoxid och prostacyclin. Den tredje faktorn, som kallas för EDHF (förkortning av "Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor") och fortfarande är okänd, åstadkommer en relaxation i blodkärl genom att öppna kaliumkanaler, vilket leder till en hyperpolarisation. De kaliumkanaler som öppnas av EDHF har ännu inte identifierats. Effekten av EDHF blockeras fullständigt av en kombination av kaliumkanalhämmarna apamin (bigift) och charybdotoxin (skorpiongift). I råttans leverartär, en vanlig modell för att studera EDHF, har dessa gifter var och en för sig ingen effekt men när de kombineras slår de ut effekten av EDHF helt. Vår tolkning av detta är att EDHF består av två parallella signalvägar som hämmas av respektive gift. Genom att studera effekten av olika kaliumkanalhämmare i närvaro av antingen apamin eller charybdotoxin försökte vi identifiera de kanaler som EDHF aktiverar. Våra försök talar för att två typer av calcium-aktiverade kaliumkanaler, SKCa och IKCa, aktiveras av EDHF. Även om EDHF anses vara en faktor som produceras i endotelet för att sedan aktivera kaliumkanaler på de glatta muskelcellerna, kan det emellertid inte uteslutas att kaliumkanalerna sitter på endotelcellerna. Det har föreslagits att kaliumjoner som frisätts genom calcium-aktiverade kaliumkanaler på endotelcellerna stimulerar natrium/kalium-pumpen (Na+/K+ ATPas) och öppnar en typ av kaliumkanal som kallas KIR på kärlets glatta muskulatur. De frisatta kaliumjonerna skulle enligt denna hypotes vara identiskt med EDHF. När vi jämförde relaxationer medierade av EDHF och kaliumjoner så fann vi stora skillnader. Effekten av EDHF verkade vara oberoende av både Na+/K+ ATPas och KIR, medan effekten av kaliumjoner var helt beroende av Na+/K+ ATPas. I närvaro av ouabain, som är en Na+/K+ ATPas-hämmare, aktiverade både acetylkolin och kaliumjoner sensoriska nerver som frisätter CGRP (calcitonin-gene related peptide), en neuropeptid som bland annat relaxerar och hyperpolariserar blodkärl. Dessa nerver kan tömmas helt på sitt transmittorinnehåll om man behandlar dem med capsaicin (det "heta" ämnet i chilipeppar). När nerverna inaktiverats på detta sätt så försvann de kaliumjoninducerade relaxationerna som framträdde i närvaro av ouabain. EDHF-medierade relaxationer var däremot opåverkade av denna behandling. Dessa experiment visar att EDHF inte är kaliumjoner och att Na+/K+ ATPas och KIR inte bidrar till EDHF-relaxationer, men att hämning av Na+/K+ ATPas gör det möjligt för både acetylkolin och kaliumjoner att frisätta CGRP från sensoriska nerver i kärlväggen. Anandamid har föreslagits vara kroppens eget cannabis. Denna substans aktiverar samma receptorer som de aktiva substanserna i cannabis. Anandamid är en välkänd kärlrelaxerande substans. Syntetiska agonister till cannabinoidreceptorn, kunde däremot inte relaxera blodkärl och en hämmare av dessa receptorer kunde inte motverka effekten av anandamid. Istället fann vi att anandamid aktiverar vasodilaterande sensoriska nerver i kärlväggen. Aktivering av dessa nerver leder också till frisättning av neurotransmittorer från perifera nervändslut ute i vävnaderna. Då anandamid och capsaicin har vissa kemiska likheter, undersökte vi om de verkade via samma receptor. Receptorn för capsaicin har varit känd sedan länge, men man har inte känt till något kroppseget ämne som aktiverar denna receptor. Vi fann att både anandamid och capsaicin kunde aktivera samma receptor på sensoriska nerver och den klonade VR1 från råtta. Kroppens eget cannabis kan således också fungera som kroppens egen chilipeppar. Ämnen som verkar på denna receptor kan ha flera kliniska användningsområden, bland annat behandling av vissa former av kronisk smärta och av överaktiv blåsa. När vi jämförde effekten av olika substanser som stimulerar VR1 så fann vi att alla utom capsaicin var mindre potenta i bronker än i blodkärl från marsvin. Det krävdes upp till 500 gånger högre koncentrationer för att utlösa svar i bronkerna. Detta skulle kunna tyda på att olika typer av receptorer medierar effekterna i de båda vävnaderna. För att undersöka om en och samma typ av receptor skulle kunna utlösa svaren i bronker och artärer, utförde vi datasimuleringar, i vilka substansernas efficacy (förmåga att aktivera receptorn) och antalet receptorer i vävnaderna i vävnaderna fick variera. Simuleringarna visade att en typ av receptor kan vara tillräckligt för att förklara de skillnader vi observerat mellan vävnaderna.

Detaljer

Författare
  • David Andersson
Enheter & grupper
Forskningsområden

Ämnesklassifikation (UKÄ) – OBLIGATORISK

  • Läkemedelskemi
  • Farmakologi och toxikologi

Nyckelord

Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
Handledare/Biträdande handledare
  • [unknown], [unknown], handledare, Extern person
Tilldelningsdatum2001 maj 29
Förlag
  • Department of Clinical Pharmacology, Lund University Hospital
Tryckta ISBN91-628-4823-2
StatusPublished - 2001
PublikationskategoriForskning