Katrin Mani

Glypikaners uttryck, signalering samt funktion som biomarkör och prognostisk faktor i olika cancerformer

Glypikaner är en typ av cellyteproteoglykan som är starkt associerad med mitogen cellproliferation, genom att reglera tillväxtfaktorers signalering. Olika glypikaner har olika onkogena funktioner i olika cancertyper.

Vi jobbar med en systematisk utredning av glypikaners potential som biomarkörer och prognostiska faktorer i olika aggressiva cancerformer. Detta görs genom metaanalys av data från internationella cancerdatabaser, bla ”Genome Wide Atlas”, som innehåller information om genuttrycksmönster och cancerprogression från kohort av patienter med olika cancertyper. Vidare jobbar vi med en systematisk utredning av glypikaners medverkan i tillväxtfaktorsignalering och cancerprogression. För att utreda detta kommer vi att använda bioinformatiska och experimentella modeller exempelvis släckning av genuttryck med CRISPR/Cas9 och överuttrycksstudier i olika cancerformer.

Våra studier kommer att ta reda på glypikaners värde som tumörbiomarkörer och prognostiska faktorer för olika cancerformer. Dessutom kommer studierna att öppna dörrar för glypikanriktad immunterapi vilket är särskilt intressant i en era av precision och personlig cancerbehandling.

Glypikan-1 som en amyloidkofaktor: Är glypikan-1 en amyloiddeposit-antagonist?

Glypikan-1 är den dominanta heparansulfatproteoglykanen i den vuxna mänskliga hjärnan. Våra resultat från in-vitro-studier samt studier på hjärnvävnad visar att C-vitamin-inducerad och NO-beroende frisättning av heparansulfat (HS) från glypikan-1, kan undertrycka ackumulering av amyloid β vid Alzheimers sjukdom (AD) samt modulera sortering och oligomerisering av α-synuclein vid Parkinsons sjukdom (PD).

Genom att använda vår kunskap om förmågan att påverka amyloid β och α-synucleinansamling, ska vi undersöka dess effekt in vivo i unika musmodeller av sporadisk sjukdom. En viktig skillnad mellan ärftliga AD- och PD-djurmodeller, och de sporadiska sjukdomsformerna (som är vanligast hos människan) är att människor till skillnad från gnagare inte kan syntetisera C-vitamin (askorbat). Vi kommer därför att använda oss av en speciell sorts möss som inte kan syntetisera C-vitamin, samt möss som har den mest inflytelserika riskfaktorn för sporadisk sjukdom - Apolipoprotein E4 (ApoE4) genotyp. Vi kommer att generera en unik humaniserad musmodell genom att korsa ApoE4+/+ och GulO-/- möss. Vi ska vidare studera terapeutiskt värde av unika kostregimer som i våra tidigare studier (cellkulturstudier och studier av hjärnvävnad) visat lovande resultat mot utveckling av AD och PD. Exempel på sådana behandlingar är askorbat, dehydroaskorbat, NO-donatorer, L-arginin (NO-prekursor) och L-serin. Vi ska använda amyloid-PET/MRI samt histologiska och biokemiska studier av hjärnvävnad för att utvärdera effekten. Vår forskning förbereder för framtida kliniska studier på kohorter grupperade efter individens ApoE-status och ålder.