Projektinformation

Beskrivning

Therapy is the often-used treatment for cancer patients, even those that undergo resection surgery. While milestones have been surpassed throughout the decades for a number of cancer types, there are those that comprise of characteristics limiting effectiveness of treatments. For these, such as some breast and pancreatic cancers, other pursuits must be explored to identify avenues for beneficial therapies.
In this study, we explore mechanisms in breast cancer cells that potentially lead to recurrence. Alterations in both COMP and the STRIPAK complex are able to further affect cellular processes leading to recurrence capability in different ways. Over-expression of COMP leads to activation of Notch which affects both Wnt/β-catenin and AKT pathways, already affected by COMP. The resulting effect is the rise in stem-like cells within the COMP-overexpressing population, able to propagate further even when in limited quantities. Similarly, depletion in the STRIPAK component STRIP1 affects activation of GCKIII kinases and cell cycle disruption through elevated expression of cyclin dependent kinase inhibitors p21 and p27, enhanced levels of which lead to a protective effect from therapeutic treatments and increased proliferation. Both of these altered proteins lead to the eventual ability of cancer cell recurrence.
The tumour microenvironment (TME) contains several other cell types apart from cancer cells which play a role not only in the regulation of the environment but in response to treatments. Cancer associated fibroblasts (CAFs) are vital in their role to affect the TME through manipulation of the structural components and through secreted factors. In attempting to understanding ways to gauge therapeutic response to treatment, a 3D coculture model was established for quick, high throughput analysis of treatment on CAF functionality and subsequent effect on invasion capability. As a component of the TME, a highly specific chondroitin sulfate was investigated as a likely drug target for the purposes of stromal targeting within breast and pancreatic cancers. Through high specificity, targeted treatment can overcome the unfortunate side effects to normal tissue.
In this compiled work, we elaborate on the effect of protein expression alterations and their resulting effect on recurrence capability of cells. We explore signalling alterations resulting in cancer stem cells as well as cell cycle arrest and cell fate determination. Other TME components are investigated for the purpose of anti-stromal therapy as a method to bypass the desmoplastic reaction within certain tumour types.

Populärvetenskaplig beskrivning

För cancerpatienter är kemoterapi (cytostatikabehandling) ofta det enda möjliga alternativet för behandling. Effekterna av denna typ av behandling varierar dock hos patienterna samt beroende på vilken typ av cancer det gäller. Både cancerceller och cancerassocierade fibroblaster (CAF) kan påverkas av terapier och sprida effekterna till sin omgivning, men beroende på funktionen hos varje enskild cell kan effekten av behandlingen på cellen variera. 

I denna avhandling har vi karaktäriserat effekterna som förändringar av proteinerna, COMP och STRIPAK-komplexkomponenten STRIP1, har på tumörsignalering och cellernas utvecklingsöde i bröstcancer. Förhöjt uttryck av COMP i bröstcancer leder till sämre prognos hos patienter samtidigt som det påverkar signaleringsvägar såsom Notch, Wnt/ß-catenin och AKT. Följaktligen, på grund av dessa förändringar, ökar andelen cancerstamceller (CSCs) i cellpopulationen, som undviker både immunsförsvar och behandlingen samt understödjer den fortsatta tillväxten av tumören. På ett nästan likartat sätt, när uttrycket av STRIP1 reduceras sker en hyperaktivering av GCKIII-kinaser, vilket leder till att cellcykeln stannar upp. Vid cytostatikabehandling påvisar emellertid dessa STRIP1-utarmade celler ökad överlevnad och tillväxt jämfört med vildtypsbehandlade celler. Den varierande behandlingseffekten på den heterogena populationen av cancerceller illustrerar svårigheten att identifiera lämplig behandling för patienter och den potentiella risken för återfall. 

CAF har på ett liknande sätt en betydande roll i tumören och för det terapeutiska svaret i densamma, och behovet av att identifiera nya sätt att mäta behandligseffekten är stort. På grund av svårigheterna med att förstå funktionaliteten hos CAF i det typiska 2D-odlingssystemet, vidareutvecklade vi en etablerad 3D-samodlingsmodell för snabbare användning i större skala. Inom bara några dagar, snarare än veckor, kan funktionen hos CAF analyseras när man jämför olika cellinjer, cellmanipulationer och/eller läkemedelsbehandlingar. Funktionen hos CAF och deras effekter av behandling är bara en aspekt av alla de möjliga roller de spelar i tumörmikromiljön (TME). CAF utsöndrar och deponerar regelbundet material för att skapa den strukturella extracellulära matrixen (ECM), som kan påverka signalering mellan en rad olika komponenter. Vi har påvisat att CAF utsöndrar ett mycket specifikt kondroitinsulfat, som inte finns i normal vävnad utanför moderkakan. Avsättningen av onkofetalt kondroitinsulfat (ofCS) visade sig öka när cancern fortskrider. En betydelsefull aspekt är att detta möjliggör användandet av ett rekombinant malariaprotein, rVAR2, som uteslutande binder till ofCS, för att på så sätt kunna leverera läkemedel till specifika tumörområden och därmed minska onödiga toxiska effekter på friska normala celler. 

Sammanfattningsvis beskriver dessa studier ett flertal aspekter av tumörer och dess mikromiljö. Vi belyser svårigheten att behandla cancerpatienter då deras fysiologiska särdrag och tumörernas unika karaktärsdrag leder till en stor variation av behandlingens effekt. Vi framhåller den fortsatta strävan efter att finna skräddarsydda cancerbehandlingar inklusive kombinationsterpier på individnivå med hjälp av molekylära signaturer för att ytterligare förbättra egenskaperna hos för närvarande använda behandlingar. 

StatusSlutfört
Gällande start-/slutdatum2018/08/202022/06/09