cGMP som nyckelspelare och terapimål i Retinitis pigmentosa

Fotoreceptorerna - tappar och stavar - i ögats näthinna är helt nödvändiga för vår syn. De är dock mycket sårbara och det finns flera sjukdomar som gör att de degenererar och dör, vilket ger svår synnedsättning eller blindhet. En sådan sjukdom är Retinitis pigmentosa (RP), som drabbar ungefär 1 på 3000-4000 personer och ofta med start i yngre år. RP beror på genmutationer, men det är inte känt hur detta kan få fotoreceptorerna att dö och det finns inte heller några behandlingar att tillgå. Denna besvärliga situation motiverar oss att undersöka mekanismerna bakom RP: Ju mer vi lär oss om sjukdomsprocesserna, ju lättare blir det att få fram goda uppslag till behandlingssätt.

Vår forskning använder djurmodeller som har RP-mutationer som är homologa med de som drabbar männsikor, t.ex. rd1-musen. Denna har en snabb RP-liknande degeneration av näthinnan, som gör att sjukdomen enkelt kan studeras, inklusive i vävnadsodling. Genom att arbeta på ett sådant sätt har vi identifierat ett enzymsystem, cGMP-systemet, som tycks spela stor roll i näthinnedegenerationen. RP-sjuka fotoreceptorer i olika modeller har förhöjda cGMP-nivåer och eftersom detta tycks hända tidigt i sjukdomen är cGMP-systemet ett intressant terapimål.

Fynden kring cGMP spelade roll för det nyss avslutade DRUGSFORD-projektet inom EUs 7:e ramprogram (www.DRUGSFORD.eu), där den sökande var en partner. DRUGSFORD-konsortiet undersökte möjligheterna att kombinera cGMP-analoger med ett “drug delivery system”, DDS, så att en sådan kombination kan nå förbi blod-retinabarriären för att påverka det störda cGMP-systemet. DRUGSFORD bildades runt både akademiska grupper (med PE som ULUND-partner) och små-till-medelstora företag. Målet var att ta fram en kombination av cGMP-analog och DDS, som efter undersökning i modeller med ökande komplexitet (celler, vävnad, heldjur) och andra förberedelser skulle kunna föras till kliniska tester efter projektets slut.

Genom goda projektresultat har DRUGSFORD tagit fram en DDS-förpackad cGMP-analog som en läkemedelskandidat för RP. I mars 2015 fick den aktiva substansen status som s.k. Orphan Drug av European Medicines Agency (EMA) (EU/3/15/1462). Det pågår för närvarande aktiviteter för att föra läkemedelskandidaten mot klinisk prövning, till exempel genom bildandet av ett företag för att kunna attrahera investorer.

Samtidigt fortsätter studierna kring hur förhöjda nivåer av cGMP påverkar fotoreceptorerna i RP. Aktuella frågor innefattar: Vilka cGMP-interaktörer finns i fotoreceptorerna? Kan RP-sjuka fotoreceptorer släppa ut cGMP för att motverka sjukdomen? Mer kunskap kring dessa och andra frågor kommer att underlätta varje typ av terapiutveckling.