Immunogenetic studies of antigen presentation as a risk factor for Parkinson’s disease

Projekt: Forskning

Projektinformation

Beskrivning

Parkinson’s disease (PD) affects 1% of the population above 60 years of age and is characterized by intraneuronal aggregation of alpha-synuclein and loss of dopamine-producing neurons. PD patients typically suffer from progressively worsened motor, autonomic and cognitive functions and the current treatment strategies temporarily compensate for the reduced dopamine levels but are only symptomatic. Inflammation has long been known as part of the neuropathology in PD, but if and how it affects disease risk and progression is not known.
The aim of this project is to investigate if antigen presentation, a key process linking innate and adaptive immune responses, is a risk factor for PD. We will use immunogenetics to test if genes regulating immune responses are associated to PD. Immunogenetic effects on alpha-synuclein pathology and neurodegeneration will be assessed in a rat model while effects on alpha-synuclein spread will be studied in cultured human cells. We will also perform immunogenetic analyses in a human case-control cohort to assess if gene variants regulating antigen presentation are associated to PD risk. With our immunogenetic strategy, we will be able to discriminate between causative effects of immune processes on PD and immune consequences of the disease process. The discrimination between cause and consequence is of high relevence for the development of therapies targeting inflammation and with the aim to prevent disease progression.

Populärvetenskaplig beskrivning

Parkinsons sjukdom drabbar 1% av befolkningen över 60 års ålder. Sjukdomen karaktäriseras av framförallt motoriska symptom med skakningar och tröghet i rörelserna, men även sömn, matsmältning och kognition påverkas. I hjärnan sker en gradvis uppbyggnad av proteinansamlingar och en förlust av nervceller som normalt producerar signalämnet dopamin. Sjukdomen är i nuläget obotlig och patienter har vid diagnostillfället redan förlorat en stor andel av de dopaminproducerande cellerna. Utvecklingen av en behandling som ersatte signalsubstansen dopamin, vilket Arvid Carlsson fick Nobelpriset för år 2000, ledde till en markant förbättring av livskvalitén för Parkinsonpatienter. Dessvärre minskar med tiden de positiva effekterna av denna behandlingsform och problem med bland annat ofrivilliga rörelser tillkommer. Dagens behandlingar bromsar heller inte den pågående förlusten av nervceller och därför finns ett stort behov av att utveckla nya behandlingar som kan förhindra att sjukdomen förvärras över tid.
Det har länge varit känt att inflammatoriska ämnen är uppreglerade i hjärnan vid Parkinsons sjukdom. En molekyl av stor vikt för att aktivera immunförsvaret och som uppregleras i Parkinsons sjukdom är MHC klass II. Dessa molekyler deltar i antigenpresentation vilket betyder att de visar upp delar av proteiner (antigen) för immunceller som då kan aktiveras och reagera specifikt mot antigenet. Huruvida inflammation och antigenpresentation är en bidragande orsak eller en konsekvens av Parkinsons sjukdom är dock inte klarlagt.
I detta program studeras om genetiska variationer som påverkar antigenpresentation är kopplade till risken att utveckla Parkinsons sjukdom. Denna typ av studier kallas immunogenetiska, eftersom de baseras på genetiska variationer som påverkar immunsvar. För att besvara hur immunogenetik påverkar Parkinsons sjukdom använder vi olika modeller för att studera olika aspekter av sjukdomen. Vi använder en djurmodell i råtta för att studera hur antigenpresentation påverkar proteinansamlingar och förlust av nervceller och cellodlingar för att studera hur antigenpresentation påverkar förekomst och spridning av proteinansamlingar mellan celler. Vi analyserar också förekomsten av genetiska variationer som påverkar antigenpresentation i en kohort med nästan 1.000 patienter med Parkinsons sjukdom och lika många kontroller. Om en genetisk variation är associerad med sjukdom betyder det att den är kausal, dvs är en orsak och inte en konsekvens av sjukdomen. Projektet kommer således kunna besvara om antigenpresentation är en bidragande orsak eller en konsekvens av Parkinsons sjukdom, vilket är information som krävs för att utveckla behandlingar som genom att modifera inflammation förbättrar prognosen för drabbade patienter.
Kort titelImmunogenetics of Parkinson's disease
StatusSlutfört
Gällande start-/slutdatum2020/01/012022/12/31

Finansiering

  • Åke Wibergs stiftelse

Ämnesklassifikation (UKÄ)

  • Neurovetenskaper
  • Medicinsk genetik
  • Cell- och molekylärbiologi
  • Neurologi
  • Genetik