Lamininer och kongenital muskeldystrofi

Vårt mål är att förstå hur sjukdomen kongenital muskeldystrofi med lamininbrist (LAMA2-CMD) uppkommer samt att utveckla behandling mot denna svåra sjukdom. LAMA2-CMD är en ärftlig muskelsjukdom som orsakas av brist på laminin alfa2 som normalt sett finns i ett tunt hölje runtomkring muskelcellerna. LAMA2-CMD leder till grav muskelförtvining och för tidig död.

För att studera LAMA2-CMD använder vi oss av musmodeller som väldigt väl rekapitulerar sjukdomen. Vi har tidigare demonstrerat att brist på laminin alfa2 kan ersättas av en annan kroppsegen variant av proteinet, laminin alfa1. Den senare kan fås att skydda muskelcellerna i möss lika bra som laminin alfa2. Möss utan laminin alfa2 överlever normalt sett bara i tre veckor men möss som genmodifierats med laminin alfa1 lever lika länge som friska möss. Det positiva resultatet beror mycket på att det inte är ett främmande ämne som tillförts utan ett protein som redan ingår i kroppsbesättningen. Det behövs dock mer preklinisk utvärdering innan behandlingen kan appliceras i människa.

Vi vill nu undersöka de molekylära mekanismerna bakom genmodifieringen med hjälp av molekylära profileringstekniker. Defekter i andra organ bidrar också till den komplexa LAMA2-CMD-patologin. Till exempel är konsekvenserna av lamininbrist i det kardiovaskulära systemet och lunga understuderade. Därför kommer vi att konstruera möss som saknar laminin i dessa organ. Slutligen är uttrycket av laminin alfa4 kompensatoriskt uppreglerat i LAMA2-CMD men betydelsen av laminin alfa4 i LAMA2-CMD är oklar. Därför ämnar vi generera möss som saknar både laminin alfa2 och laminin alfa4. LAMA2-CMD är förknippat med enorma personliga, sociala och ekonomiska bördor. Vi vill fortsätta och utöka våra studier med syftet att utveckla en behandlingsmetod för LAMA2-CMD. Projekten som beskrivs är också viktiga för att förstå sjukdomspatogenesen i andra organ än skelettmuskler och kommer att ge nya insikter om lamininers funktioner.