Metaboliska signaler från levern vid typ 2-diabetes

Sockersjuka (diabetes) och fettlever drabbar hundratals millioner människor i världen, vilket belastar såväl samhället som sjukvården. Typ 2 diabetes (T2D) utgör mer än 90% av fallen. Fettma minskar insulinets verkan på lever, fettväv och muskel, s.k. insulinresistens, med ett ökat insulinbehov som följd. När de insulinproducerande beta-cellerna i bukspottskörtelns Langerhanska öar inte längre kan täcka det ökade insulinbehovet, uppstår diabetes. I grava fall, kan detta kräva insulinbehandling, som ofta leder till ytterligare viktökning och medför andra komplikationer. Omkring hälften av T2D patienter har också fettlever. Levern är det centrala organet i ämnesomsättningen, som upplagrar socker för att kunna tillgodose kroppens behov av socker mellan måltiderna. Störningar i leverfunktionen vid fettlever anses medverka till utvecklingen av T2D. Vi postulerar, att förändringar av de signaler som levern sänder och mottar bidrar till utvecklingen av T2D genom förändringar i flera organs normala funktion. Således förorsakas T2D inte bara av insulin resistens och beta cellernas dysfunktion, men förändringar i leverns metaboliter (metabolom) med påverkan av andra organ skulle också kunna bidra till sjukdomsutvecklingen. Därför måste nya principer för behandlingen av diabetes utforskas. Med applicering av de senaste metoderna på en diabetes modell hos mus, föreslår vi att kartlägga alla signaler som genereras eller mottas av levern. Till detta syfte, ämnar vi använda bioinformatiska metoder för att identifiera metaboliter och andra signalsubstanser, som tjänar informationsutbytet mellan levern och andra organ. Effekten av dessa substanser kommer att testas på funktionen av organspecifika cell linjer från de Langerhanska öarnas beta-celler samt från fett och muskel. Vidare, planeras försök med möss för att utröna hur signaler från levern påverkar andra organs funktioner och hur en störd organsamverkan leder till dysfunktion i lever, beta celler, fett och muskel. Härmed hoppas vi kunna definiera det störda informationsflödet mellan organen vid T2D. I nästa steg, planerar vi att bekräfta dessa resultat i leverbiopsier, primära männskliga leverceller, leverorganoider och leverceller som utvecklats från patienters stammceller. Dessa studier kommer att upplysa om hur relevanta våra resultat är för patienter med diabetes och fettlever. På lång sikt, syftar våra försök till minskning av patienternas sjukdomsbörda genom utvecklingen av nya behandlingsformer. Dessa nya rön kommer så småningom testas i kliniska prövningar. Vikten av de planerade studierna är fokuseringen på levern istället för på de Langerhanska öarna och deras insulinproducerande celler. Kartläggningen av den normala organsamverkan och hur den förändras vid diabetes är av högsta vikt med tanke på den ständigt ökande förekomsten av fetma och dess följdsjukdom diabetes.

Diabetes and fatty liver does not only affect millions of people but is also an increasing burden for our health care system and society in general. Diabetes is caused by the loss of insulin secretion of the pancreatic islets secondary to insulin resistance in its target organs. Diabetic patients often require treatment with insulin injections, which is less than perfect due to insulin resistance and other side effects. It is puzzling that approximately 50% of diabetes patients also develop a fatty liver. The liver is the largest organ of our body and both produces and stores glucose/sugar. Therefore, it is conceivable that the liver plays a major role in diabetes. My hypothesis is that the liver sends and receives signals during the development of diabetes that affect the physiology of a number of organs in our body. This could mean that diabetes is not just a disease caused by defects in the pancreatic islets and insulin resistance but that the liver metabolome is remodeled, which then leads to changes in several organs collectively causing the morbidities of diabetes. Therefore, we need to consider “out-of-the-box” approaches for the treatment of diabetes.
Our approach is to map all the signals that the liver receives or sends using state-of-the-art methods in a mouse model for diabetes. Applying bioinformatics to analyse the results, we will identify signaling molecules/metabolites that are exchanging information between the liver and other organs. These metabolites will be tested for their effects on cell lines originating from pancreatic islets, fat tissue, and muscles. In addition, we will use mouse models to investigate how the signals from the liver affect the physiology of organs and how this leads to the disease in the liver, pancreatic islets, and also other organs. These experiments will tell us how distant organs react to liver metabolites and what are the mechanisms of metabolic crosstalk in diabetes. We will then validate our results in liver biopsies, human liver cells, liver organoids, and patient stem cell derived liver cells. These approaches will tell us whether our data applies also to patients suffering from diabetes or a fatty liver. Our main long-term goal is to help patients and therefore to develop new cures. These novel therapeutic approaches can then be tested in clinical trials. Our work will focus on the liver while considering distal organs, rather than focusing on the pancreatic islets. Therefore, we will uncover a signaling network connecting several organs, which is the cause of the defects seen in diabetes.