Streptokockproteiner och endotoxinadsorberande dialys - nya angreppspunkter vid sepsisbehandling

Vi undersöker hur proteiner från streptokockbakterierna stimulerar människans immunsystem och hur man med hjälp av en speciell sorts dialysbehandling skulle kunna hjälpa patienter med svår blodförgiftning (sepsis).

BAKGRUND
Svår sepsis orsakas av en överaktivering av det medfödda immunsystemet utlöst av produkter från de invaderande mikroorganismerna, t ex endotoxin från Gramnegativa bakterier (G-) och bakterieproteiner. Denna förstärks av kroppens bildning av inflammationshormoner, cytokiner.

Överaktiveringen ger svikt av livsviktiga organsystem som lungor, njurar och blodcirkulation. Vid den allvarligaste graden, septisk chock, vidgas blodkärlen och börjar läcka. Trots intensivvård med exvis dialys är dödligheten i septisk chock hög, 40-70%, även bland yngre.

Kunde vi lära oss dämpa inflammationen skulle vi kunna kontrollera sjukdomsutvecklingen och förbättra överlevnaden.

MÅLSÄTTNING
Sepsis orsakad av streptokocker Grupp A (GAS) och G (GGS) blir allt vanligare. Vi vill finna nya angreppspunkter för behandling av svår sepsis och septisk chock orsakad av GAS och GGS samt G-.

Mer specifikt vill vi:
Identifiera proteiner från GAS och GGS som utlöser inflammation
Karaktärisera receptorer som reagerar på substanserna från GAS och GGS
Utforska substansernas och receptorernas roll vid uppkomsten av sepsis
Utveckla och utvärdera hämmare för receptorerna in vitro och i försöksdjur
Efter patent göra kliniska studier hos patienter med septisk chock
Utvärdera effekten av rening av blodet från endotoxin vid G- sepsis

METOD
Undersöka om proteinerna FOG och Protein G från GGS och Protein H från GAS, bildar kväveoxid i blodkärl och påverkar kontraktionsstyrkan samt om vita blodkroppar aktiveras. Studera receptorer och intracellulära signalvägar med antagonister och i genmodifierade möss och celler.

Testa de intressantaste hämmarna i kliniska randomiserade studier på intensivvårdspatienter.

I klinisk randomiserad cross-over-studie jämföra det endotoxinadsorberande dialysfiltret oXiris med standardfilter avseende endotoxin- och cytokinnivåer, kliniska parametrar och outcome vid kontinuerlig dialys av sepsispatienter

BETYDELSE
Vi har nyligen upptäckt att FOG, Protein G och Protein H aktiverar immunförsvaret och ger en inflammation i blodkärl som liknar den man ser vid septisk chock. Vi har visat att detta sker genom att purinreceptorn P2X7 stimuleras. Det är första gången denna receptor har visats ha betydelse vid kroppens reaktion på substanser från bakterier. Fyndet har öppnat upp ett unikt forskningsfält och nya behandlingsmöjligheter.

KLINISK KOPPLING
Det är möjligt att utveckla effektiva hämmare av P2X7 receptorn, vilka skulle kunna användas för behandling av sepsis. Detta är ett helt nytt koncept vilket vore välkommet för behandling av sepsispatienter. OXirisfiltret finns redan kommersiellt tillgängligt men klinisk effekt är inte visad.

Vi hoppas kunna förkorta vårdtiden för sepsispatienterna, och få andelen överlevande patienter att öka. Våra resultat kommer även att fördjupa kunskapen om sepsissjukdomen i allmänhet, till gagn för såväl omhändertagandet av patienterna i övrigt som för sepsisforskningen