Calcium calmodulin-dependent protein kinase signal transduction in cerebral arteries

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Sammanfattning

Popular Abstract in Swedish
Hjärnan är ett organ som utgör 2 % av kroppsvikten men som mottar ca 20 % av hjärtats minut volym och har en mycket hög energi konsumtion. I samband med en blodpropp i något av hjärnas blodkärl eller att ett av hjärnans kärl brister får man en stroke eller cerebral ischemi. Man har under många decennier inriktad sig på den akuta behandlingen på att finna ett sätt att reducera skadorna genom s k neuroprotektion; man har då fokuserat på överlevnad av hjärnans celler och lagt relativt lite fokus på den hjärnans blodkärl. Vi har studerat hjärnans blodkärl och kartlagt dess receptorer. Nu har vi funnit att i samband med en stroke sker en receptor uppreglering av kontraktila receptorer (tillkomst av fler receptorer) i stora och små blodkärl associerade med hjärnskadan. Detta sker genom tidig aktivering av mitogen aktiverade protein kinases (MAPK) typ MEK/ERK1/2 vägen. Vårt arbete syftar till att kartlägga dessa proteiner i detalj och i föreliggande avhandling undersöktes CAMK systemet som vi nu visat kunna samarbeta med MEK/ERK.
Arbetet är baserat på experiment utförda på isolerade blodkärl från hjärnan där dessa kärl inkuberats i ”organ kultur” som är en modell att få fram samma typ av receptor förändring som vi sett i samband med experimentell stroke. I delarbete I studerades hur olika MAPK blockare kan hämma endothelin receptor uppreglering. Ett antal antagonister har studerats i detalj för att karakterisera när och i vilken dos de bäst kan hämma de undersökta protein kinaserna.. Vi fann att MEK/ERK1/2 hämmare har större betydelse jämfört med andra kinaser.
Arbete II jämförde CAMK och ERK signalvägarna, samt undersökte tidens betydelse för inhibitor påverkan på endothelin receptor uttrycket. Detta gav betydelsefulla resultat som visar att CAMK eller ERK inhibitorer har mer påverkan efter att signalvägen MEK/ERK har påbörjat sin aktivitet (dvs 6 timmar efter inkubation). Resultaten har stor betydelse i kliniska sammanhang då vi avser att försöka finna ett medel med klinisk effekt. För att i större detalj undersöka de cellulära mekanismer som deltar i denna process utfördes delarbete III med frågeställningen hur påverkats intracellulära signalvägar för endothelin receptor uttrycket. Detta arbete var fokuserat på hur calcium calmodulin-beroende protein kinase (CAMK), calcium kanaler och transkriptionsfaktorer inverkar på denna process. Vi har satt upp och utfört flera nya tekniker; bland annat studier av intracellulärt calcium i samband med receptor aktivering och undersökt effekterna och inverkan av olika typer av jonkanaler på endotel receptor uttrycket. Arbetet visar att CAMK och inositol trifosfat receptorn samt två transkriptionsfaktorer har en betydelsefull roll i processen kring endothelin receptor uppreglering.
CAMK visade en signifikant effekt på endothelin receptor upreglering hos cerebrala blodkärl vid organ kultur vilket resulterade i att vi utförde en in vivo studie av CAMK på experimentell SAH. I denna modell för subaraknoidal blödning undersökte vi om CAMK inhibition kan påverka receptor uppreglering av endothelin receptorer och det kliniska utfallet in vivo. Vi fann att så var fallet vilket visar att CAMK troligen är en av flera signal-transduktions mekanismer som är aktiva i cerebrovaskulär receptor reglering. Kliniskt skulle man kunna tänka sig att detta kan ha en effekt genom att reducera hjärnskadan efter en stroke.

Slutsats
CAMK har en nyckel roll i kontraktion hos glatta muskle celler. CAMK inhibering minskar receptor upreglering vid organ kultur och SAH. Vi tror att denna studie visar på en ny möjlighet för framtidens forskning och behandling av patienter som drabbas av cerebral ischemia.
Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
  • Infektionsmedicin
Handledare
  • Edvinsson, Lars, handledare
  • Malmsjö, Malin, handledare
Tilldelningsdatum2011 mars 17
Förlag
ISBN (tryckt)978-91-86671-69-3
StatusPublished - 2011

Bibliografisk information

Defence details

Date: 2011-03-17
Time: 09:00
Place: Segerfalksalen

External reviewer(s)

Name: Krause, Diana
Title: Professor
Affiliation: Universtiy of California Irvine, Irvine, USA

---




The information about affiliations in this record was updated in December 2015.
The record was previously connected to the following departments: Division of Infection Medicine (SUS) (013008000), Department of Clinical Sciences, Lund (013230000)

Ämnesklassifikation (UKÄ)

  • Infektionsmedicin

Fingeravtryck

Utforska forskningsämnen för ”Calcium calmodulin-dependent protein kinase signal transduction in cerebral arteries”. Tillsammans bildar de ett unikt fingeravtryck.

Citera det här