Cytokine induced airway hyperreactivity characterized in an in-vitro model of asthma

Yaping Zhang

    Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

    Sammanfattning

    Popular Abstract in Swedish
    Astma är en sjukdom som karakteriseras av upprepade anfall av andningssvårigheter, orsakade av kramp, slemhinnesvullnad och segt sekret i luftvägarna. Den finns beskriven i texter redan från det antika Grekland och rapporteras idag vara en sjukdom med utbredning över hela vårt klot. Astma är den vanligaste kroniska sjukdomen bland barn och är oavsett ålder den vanligaste lungsjukdomen i världen.

    Sjukdomen kännetecknas av en ökad känslighet sk. hyperreaktivitet för olika sorters stimuli, såväl specifika som pollen och ospecifika som tobaksrök och damm. Även under perioder när astmatikern känner sig bra, finns en ständigt pågående inflammation i luftrörens slemhinnor. Mycket tyder på att det är denna inflammation som orsakar hyperreaktiviteten. Riktigt hur inflammationen uppstår och bibehålles är ännu inte klarlagt, men av hundratals olika signalsubstanser är inblandade och mycket forskning ägnas idag åt att kartlägga deras effekter och interaktioner.

    I blod och lungsköljvätska från astmatiska patienter har man uppmätt stegrade nivåer av inflammatoriska signalsubstanser som TNF-alpha och IL-1beta. Man finner också förhöjda nivåer av bronksammandragande substanser som serotonin, bradykinin och endothelin-1. Därvid skapar möjlighet för interaktioner mellan inflammatoriska och bronksammandragande substanser, något som tros vara av betydelse för uppkomst och utveckling av hyperreaktivitet. Hur en eventuell sådan samverkan går till har dock varit ofullständigt känt.

    Målsättning

    Föreliggande avhandling syftar till att närmare kartlägga sambandet mellan inflammatoriska mediatorer och bronksammandragande substanser, med fokus på utveckling av luftvägshyperreaktivitet. Vi har härvid valt att titta närmare på TNF-alpha och IL-1beta, och deras relation till de serotonin, bradykinin, endothelin-1. Arbetet rör sig huvudsakligen kring tre frågeställningar:

    1. Kan långvarig närvaro av TNF-alpha och IL-1beta påverka de luftvägssammandragande effekterna av serotonin, bradykinin och endothelin?

    2. Vilka receptorer är inblandade i ett eventuellt förändrat sammandragnings-mönster?

    3. Är det möjligt att närmare kartlägga och analysera de intracellulära signalvägar som kan tänkas vara inblandade i ett sådant skeende?

    Resultat

    För att svara på dessa frågor, började vi med att utveckla en astmamodell i mus där långtidseffekter av olika inflammatoriska mediatorer på luftvägarnas sammandragande förmåga kunde studeras. Ringsegment från musens luftstrupe isolerades och odlades under 1 till 8 dagar med eller utan närvaro av inflammatoriska mediatorer. Därefter monterades segmenten i vävnadsbad och effekterna av olika bronksammandragande substanser testades.

    1. Man kunde härvid konstatera att närvaro av TNF-alpha eller IL-1beta påtagligt förstärkte den luftvägssammandragande effekten av serotonin och bradykinin, medan effekten av endothelin försvagades.

    2. Genom farmakologisk analys kunde visas att denna förändring förmedlades via en ökad aktivitet av 5-HT2A, bradykinin B1 och B2 receptorer och en minskad endothelin B receptorers aktivitet. Aktivitetsförändringen var delvis knuten till förändringar i genuttrycket av receptorer i luftvägsmuskulaturen.

    3. Det var vidare möjligt att i detalj kartlägga vilka intracellulära signalvägar som var inblandade och bland dessa intog den sk MAP kinas-vägen en central roll.

    Kunskap om effekten av inflammatoriska mediatorer och deras signalvägar i luftvägarnas glatta muskulatur kan skapa de förutsättningar som krävs och nya möjligheter att minska och behandla hyperreaktivitet i luftvägarna hos astmapatienter.
    Originalspråkengelska
    KvalifikationDoktor
    Tilldelande institution
    Handledare
    • Cardell, Lars-Olaf, handledare
    Tilldelningsdatum2005 dec. 15
    Förlag
    ISBN (tryckt)91-85481-20-3
    StatusPublished - 2005

    Bibliografisk information

    Defence details

    Date: 2005-12-15
    Time: 13:00
    Place: Lilla Aulan, Entrance 59, Medicinskt Forskningscentrum, Malmö University Hospital, Malmö, Swden

    External reviewer(s)

    Name: Simonsen, Ulf
    Title: Professor
    Affiliation: Department of Pharmacology, University of Aarhus, Denmark

    ---


    <div class="article_info">Mikael Adner, Andrew C. Rose, Yaping Zhang, Karl Swärd, Mikael Benson, Rolf Uddman, Nigel P. Shankley and Lars-Olaf Cardell. <span class="article_issue_date">2002</span>. <span class="article_title">An assay to evaluate the long-term effects of inflammatory mediators on murine airway smooth muscle: evidence that TNF-alpha up-regulates 5-HT2A-mediated contraction.</span> <span class="journal_series_title">British Journal of Pharmacology</span>, <span class="journal_volume">vol 137</span> <span class="journal_pages">pp 971-982</span>. <span class="journal_distributor">Nature Publishing Group</span></div>
    <div class="article_info">Yaping Zhang, Lars-Olaf Cardell and Mikael Adner. <span class="article_issue_date"></span>. <span class="article_title">IL-1beta induces murine airway hyper-responsiveness, via a non-transcriptional up-regulation of 5-HT2A mediated activity.</span> (submitted)</div>
    <div class="article_info">Yaping Zhang, Mikael Adner and Lars-Olaf Cardell. <span class="article_issue_date">2004</span>. <span class="article_title">IL-1beta attenuates ETB receptor-mediated airway contractions in a murine in-vitro model of asthma: roles of endothelin converting enzyme and mitogen-activated protein kinase pathways.</span> <span class="journal_series_title">Clinical and Experimental Allergy</span>, <span class="journal_volume">vol 34</span> <span class="journal_pages">pp 1480-1487</span>. <span class="journal_distributor">Blackwell Publishing Ltd.</span></div>
    <div class="article_info">Yaping Zhang, Mikael Adner and Lars-Olaf Cardell. <span class="article_issue_date">2004</span>. <span class="article_title">Up-regulation of bradykinin receptors in a murine in-vitro model of chronic airway inflammation</span> <span class="journal_series_title">European Journal of Pharmacology</span>, <span class="journal_volume">vol 489</span> <span class="journal_pages">pp 117-126</span>. <span class="journal_distributor">Elsevier B.V.</span></div>
    <div class="article_info">Yaping Zhang, Mikael Adner and Lars-Olaf Cardell. <span class="article_issue_date">2005</span>. <span class="article_title">Glucocorticoids suppress transcriptional up-regulation of bradykinin receptors in a murine in-vitro model of chronic airway inflammation.</span> <span class="journal_series_title">Clinical and Experimental Allergy</span>, <span class="journal_volume">vol 35</span> <span class="journal_pages">pp 531-538</span>. <span class="journal_distributor">Blackwell Publishing Ltd.</span></div>
    <div class="article_info">Yaping Zhang, Mikael Adner and Lars-Olaf Cardell. <span class="article_issue_date"></span>. <span class="article_title">IL-1beta induced transcriptional up-regulation of bradykinin B1 and B2 receptors in murine airways.</span> (submitted)</div>

    Ämnesklassifikation (UKÄ)

    • Lungmedicin och allergi

    Fingeravtryck

    Utforska forskningsämnen för ”Cytokine induced airway hyperreactivity characterized in an in-vitro model of asthma”. Tillsammans bildar de ett unikt fingeravtryck.

    Citera det här