Effects of S(+)-, R(-)- and racemic ketamine on the brain

Narkosläkemedlet racemiskt ketamin är en blandning av lika delar S(+)- och R(–)-ketamin,
två spegelvända läkemedelsmolekyler (sk enantiomerer) med något olika effekter.
Ketamin började användas på patienter i mitten av 1960-talet och har sedan dess fascinerat
både läkare, forskare och patienter pga sina smärtstillande och sömngivande, men
även hallucinatoriska, effekter. Redan efter några års användning misstänkte man att
ketamin skulle kunna höja trycket inne i huvudet på patienter med sjukdomar i hjärnan
eller störningar i de fl öden av vätska som omger hjärnan. Dessa kliniska erfarenheter
spreds snabbt över världen och har varit förhärskande sedan dess men har på senare
tid börjat ifrågasättas, eftersom de bygger på enstaka patientfall och några mer ingående
undersökningar inte gjorts.
Målet med denna avhandling var att undersöka effekterna på hjärnans och kroppens cirkulation
– först av alla tre läkemedlen på grisar (vilkas hjärnblodfl öden överensstämmer
väl med människors) med normalt och förhöjt tryck i skallen (studie I-III), och därefter
även av S(+)- och racemiskt ketamin på friska frivilliga försökspersoner (studie IV).
I studie I undersökte vi hjärnans förmåga att bibehålla sin genomblödning vid olika
blodtrycksnivåer (sk autoregulation) på åtta grisar, som alla hade ett långsamt pågående
dropp med racemiskt ketamin direkt in i blodet. Genom att blåsa upp små ballonger i
två stora kärl i bröstkorgen kunde vi sedan öka eller minska fl ödet av blod från eller till
hjärtat, och därmed öka eller minska blodtrycket till hjärnan med 20-40 %. Blodfl ödet
i hjärnan (CBF) beräknades sedan genom mätningar på skallens utsida av hur snabbt
radioaktiviteten i hjärnan förändrades efter att vi sprutat in en liten mängd av ett radioaktivt
ämne (xenon) i ett av de blodkärl som går till hjärnan. Alla grisar utom en hade
ett stabilt och välreglerat blodfl öde i sin hjärna. Vi drar därför slutsatsen, att racemiskt
ketamin inte tar bort hjärnans förmåga att reglera sitt blodfl öde på gris (och därmed sannolikt
inte heller på människa).
I arbete II, som består av två delar, undersökte vi först om tre upprepade snabba
injektioner av racemiskt ketamin leder till snabb tillvänjning (sk tolerans-utveckling),
dvs minskad effekt. Eftersom vi fann att hjärnans blodfl öde påverkades på nästan exakt
samma sätt av var och en av de tre injektionerna, drar vi slutsatsen att ingen nämnvärd
tolerans utvecklas vid upprepad tillförsel av racemiskt ketamin. I den andra delen gav
vi sedan var och en av grisarna effektmässigt jämförbara doser av S(+)-, R(–)- och racemiskt
ketamin i slumpvis inbördes ordningsföljd och undersökte effekterna på hjärnans
och kroppens cirkulation. S(+)-ketamin visade sig sänka hjärnans blodfl öde och kroppens
blodtryck mindre än R(–)- och racemiskt ketamin. Vi drar slutsatsen att S(+)-ketamin
skulle kunna ha fördelar framför racemiskt ketamin på gris (och därmed möjligen
även på människa). I arbete III använde vi samma teknik för att undersöka effekterna av S(+)-, R(–)- och
racemiskt ketamin på grisar, där vi hade ökat trycket inuti huvudet, det s k intrakraniella
trycket (ICP), genom att blåsa upp två små ballonger på storhjärnans utsida till en nivå
som anses kunna vara skadlig (ca 23 mmHg). Ingen av de tre ketaminsubstanserna
höjde trycket ytterligare, men däremot sänkte racemiskt ketamin ICP med som mest 11
%. Vår slutsats blev, att det med stor sannolikhet är ofarligt att använda någon av de tre
ketaminsubstanserna vid förhöjt ICP, och att racemiskt ketamin (genom att även sänka
ICP något) skulle kunna vara att föredra.
I arbete IV studerade vi effekterna av de båda idag registrerade läkemedlen S(+)-
ketamin (0,3 mg/kg iv) och racemiskt ketamin (0,6 mg/kg iv) på fjorton friska frivilliga
försökspersoner. Vi använde en nyutvecklad medicinsk bildteknik (ASL-MRI), som bygger
på magnetisk märkning av det blod som rinner genom hjärnan. Med ASL-MRI kan
man relativt enkelt följa och mäta snabba förändringar av blodfl ödena i fl era olika delar
av hjärnan samtidigt – utan att behöva ge försökspersonerna röntgenkontrastmedel eller
utsätta dem för radioaktiv strålning. På varje försöksperson injicerades de båda läkemedlen
långsamt under en minut i blodbanan med minst en veckas mellanrum, och blodfl ödet
i tio olika delar av hjärnan mättes sedan med ASL-MRI två gånger i minuten under
50 minuter efter varje injektion. Inga skillnader i effekt hittades mellan läkemedlen, men
båda ökade blodfl ödet med upp till 11 % i pannlobens bark samt i tre underliggande
nervcentra i mellanhjärnan. Samtidigt minskade blodfl ödet med upp till 19 % i hjässoch
öronlobernas bark liksom i två närbelägna områden längre in i hjärnan. Vår slutsats
blir att S(+)- och racemiskt ketamin på likartat sätt påverkar blodfl ödet i olika delar av
hjärnan, och att ASL-MRI lämpar sig väl för att undersöka inverkan av läkemedel som
ketamin på hjärnans blodflöde.