Exocytosis in Type 2 Diabetes- Functional and genetic studies of hormone secretion

Sofia A Andersson

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

129 Nedladdningar (Pure)

Sammanfattning

Popular Abstract in Swedish
Typ 2 Diabetes (T2D) räknas som en folksjukdom i Sverige vilket innebär att den är så vanlig att
minst 4 % av befolkningen är drabbad. Förekomsten av diabetes ökar lavinartat över hela världen
och man beräknar att så många som 300 miljoner människor har diabetes idag.

Socker är en livsviktig energikälla, men lagom är bäst
Socker i mat förs ut till blodet och används som energi i kroppen. För mycket socker skadar
blodkärlen så att risken för hjärtinfarkt ökar, medan för låga nivåer leder till akut energibrist framförallt i hjärnan vilket kan resultera i koma. Bukspottskörteln har sensorer som känner av sockernivån i blodet och motverkar för högt eller för lågt socker genom hormonfrisättning. Vid höga sockernivåer frisätts hormonet insulin vilket signalerar att fettet, musklerna, levern och hjärnan skall samla upp socker från blodet så att mängden ”fritt” socker minskar. Ifall sockernivån sjunker till för låga nivåer upphör bukspottskörteln att frisätta insulin och börjar istället leverera ett annat hormon, glukagon, som signalerar till levern att den skall frisätta socker till blodet. På så sätt balanserar bukspottskörteln, via insulin och glukagon, hela tiden blodets sockernivå.

Tre källor till skadligt höga sockernivåer hos individer med T2D
Vid T2D är tre skeden framträdande, antingen var för sig eller i kombination:
1) Frisättning av glukagon trots normala eller förhöjda blodsockernivåer leder till att höja
sockerhalten ännu mer
2) Högt sockerintag leder till ökad frisättning av insulin vilket kan leda till en slags
utbrändhet i fettet och musklerna som ständigt stimuleras och dessa blir tillslut resistenta
mot insulin
3) Frisättningen av insulin från bukspottskörteln försämras vilket leder till att inte
tillräckligt med insulin finns i omlopp för att sänka blodsockret.

I denna avhandling har jag främst undersökt det tredje skedet; Olika faktorer som kan leda till att frisättningen av insulin försämras.

Hur insulin hamnar i blodet - Exocytos
Inuti bukspottskörtelns celler ligger insulinet förpackat i kapslar. Vid höga sockernivåer smälter kapslarna samman med cellens skal så att insulinet hamnar i blodet. Denna sammansmältning kallas i vetenskapliga termer för exocytos. Exocytosen sker med hjälp av snaror på kapslarna som binder in till två kompletterande snaror (Syntaxin1A och SNAP25) i cellens skal. Vidare finns det strukturer (t.ex. Synaptotagminer) som agerar ”klister” och förbättrar snarornas inknytning. Vår hypotes är att olika delar av exocytosen är försämrad vid T2D.

T2D i vårt DNA?
Stx1A, SNAP25 och Synaptotagminer är alla proteiner. Information som behövs för att kunna bilda
proteiner finns lagrat i våra gener i spiraler av DNA-strängar inuti varje cell. Varje individs DNA genomgår spontana förändringar (mutationer). I de flesta fall gör dessa mutationer inte någon skillnad, men ibland förbättras eller försämras funktionen hos de proteiner som bildas från en muterad gen. Risken att utveckla T2D är delvis ärftlig. Därför försöker man undersöka gener för att se om det finns mutationer som är extra vanliga hos människor med diabetes, och i så fall, om mutationerna gör att motsvarande protein förändras. DNA-strängarna består inte enbart av proteinbildande gener, det finns också delar av DNA som bildar ytterst små partiklar som inte är protein. Dessa kallas för microRNA och justerar faktiskt hur mycket protein som bildas från generna och leder oftast till att mindre protein bildas.

Fem studier av Exocytos
I denna avhandling har jag i fem delar studerat olika aspekter av den exocytotiska processen:
1) Vi har studerat strukturen och funktionen av proteinet SNAP25 och kommit fram till att skilda delar av SNAP25 bidrar till olika steg under exocytosen av insulin.
2) Vi har också undersökt celler som innehåller glukagon och studerat om det finns mindre SNAP25 och Syntaxin1A i cellens skal vid förhöjda sockernivåer. Vi kom fram till att deras
placering i cellen är sockerberoende och att de är nödvändiga för att exocytosen av
glukagon skall fungera normalt.
3) Vidare har jag undersökt proteinmängder hos personer med T2D. Vi fann att individer med T2D generellt har mindre Syntaxin 1A och Synaptotagmin och att människor som har färre av dessa proteiner tenderar att ha högre blodsockernivåer, vilket vi tolkar som att de har en försämrad exocytos som bidrar till att de har mindre insulin i blodet.
4) Flera forskare har visat att fyra gener ofta är muterade hos människor med T2D. Vi undersökte om dessa gener parallellt ger en större effekt än om man har varje muterad gen för sig. Vi kom fram till att ju fler av dessa muterade gener en individ har, desto sämre fungerar insulinfrisättningen.
5) En tidigare studie har visat att råttor med diabetes har högre halter av ett specifikt
microRNA som minskar mängden av ett protein som ingår i exocytosen. När vi förhindrade funktionen av detta microRNA bildades mer av proteinet och exocytosen förbättrades i insulin-innehållande celler.

Sammanfattning
Sammantaget visar våra studier att flera faktorer kan leda till en förändrad exocytos, från
mutationer i gener till funktionen av proteiner, och att försämrad exocytos direkt korrelerar till försämrad insulinfrisättning. Sålunda torde dessa omständigheter bidra till förhöjda sockernivåer i T2D. Genom att noggrant utreda de exakta mekanismerna som styr den försämrade exocytosen hoppas vi att framtidens medicinering kan bli mer individualiserad och bättre riktad mot specifika proteiner eller processer för att förebygga, eller underlätta behandlingen av, skadligt förhöjda blodsockernivåer i T2D.
Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
  • Diabetes - öcellsexocytos
Handledare
  • Eliasson, Lena, handledare
  • Renström, Erik, handledare
  • Speidel, Dina, handledare
  • Esguerra, Jonathan LS, handledare
Tilldelningsdatum2012 maj 11
Förlag
ISBN (tryckt)978-91-86871-97-0
StatusPublished - 2012

Bibliografisk information

Defence details

Date: 2012-05-11
Time: 13:15
Place: CRC Auditorium, Entrance 72, Skåne University Hospital, Malmö

External reviewer(s)

Name: Ullrich, Susanne
Title: Professor
Affiliation: Department of Internal Medicine, University of Tübingen, Germany

---

Ämnesklassifikation (UKÄ)

  • Endokrinologi och diabetes

Fingeravtryck

Utforska forskningsämnen för ”Exocytosis in Type 2 Diabetes- Functional and genetic studies of hormone secretion”. Tillsammans bildar de ett unikt fingeravtryck.

Citera det här