Sammanfattning
Popular Abstract in Swedish
Stroke utgör den tredje vanligaste dödsorsaken i västvärlden och är dessutom huvudorsak till långvarigt handikapp hos vuxna individer. Det stora antalet överlevande men handikappade individer utgör ett omfattande problem för samhället inte bara i form av ekonomiska resurser utan även vad gäller personliga trauma. Den kliniska termen stroke omfattar patologiska tillstånd där hjärnans blodcirkulation störs vilket leder till vävnadsdöd och förlust av neurologiska funktioner. Trots det omfattande vävnadsbortfallet uppvisar flertalet överlevande en spontan återhämtning av vissa funktioner. En fördjupad förståelse av de cellulära processer som ligger till grund för denna funktionsåterhämtning kan skapa helt nya behandlingsmöjligheter för stroke.
Syftet med denna avhandling har varit att studera mekanismer med betydelse för återhämtning av sensori-motoriska funktioner efter stroke. Under återhämtnings-fasen efter stroke aktiverar hjärnan regenerativa processer både i den skadade och i den intakta hemisfären. Det överlevande området intill infarkten, peri-infarktregionen, visar på en anpassning till skadan genom att aktivera cellulära processer som utväxt av nervtrådar och andra strukturella förändringar vilka bidrar till återhämtningen. I avhandlingens först del (arbete I-III) har vi i detalj kartlagt genförändringar i peri-infarktområdet under det första dygnet efter skadan. Denna omfattande studie av genförändringar efter stroke avslöjade att gener med betydelse för regeneration av skadad vävnad och funktionell återhämtning aktiveras redan under det första dygnet efter skadan. Vi fann att åtskilliga gener var relaterade till myeliniseringprocessen och lipidtransport. Detta visar på att samtidigt som en aktivering av celldödssignalering sker så triggas också reparationssystem igång, för att hjärnan ska kunna anpassa sig och överleva skadan.
I avhandlingens andra del (arbete IV-V) visade vi att ett protein som fungerar som transportör av lipider var kraftigt aktiverat under den första veckan efter skadan. Proteinet, Apolipoprotein D, var lokaliserat längs med hela gränszonen mellan intakt och skadad vävnad. Majoriteten av celler som innehöll ApoD utgjordes av en glial celltyp, oligodendrocyter. Tidigare studier har visat att oligodendrocyter ansamlas utanför infarktgränsen och vi tror att dessa celler medverkar i remyelinisering/omstrukturering av nervförbindelser i detta område. Det har även visats att ApoD har stor betydelse för distribution av kolesterol och lipider. Huvuddelen av hjärnans förråd av kolesterol finns nämligen i myelinet. Vår hypotes är att efter stroke återanvänds kolesterol och lipider från döende celler vid syntes av nya membran för axonal regeneration. Denna återanvändningsprocess av lipider och kolesterol har beskrivits efter perifera nervskador. Vi anser vidare att dessa fynd tyder på att lipiddistribution skulle kunna spela en ytterst viktig roll för regeneration av vävnad efter stroke.
I denna avhandling fann vi att i djurexperimentella modeller återfås sensori-motoriska funktioner inom 2-4 veckor efter stroke. I den sista studien användes farmakologi för att stimulera funktionell återhämtning och i detta fallet rörde det sig om en ligand för sigma-1 receptorn, SA4503. Fyra veckors behandling med denna substans hade en positiv effekt på sensori-motorisk funktion. Cellulära effekter av denna substans var tydliga med en ökad utväxt av nervtrådar och även dendritförgreningar vilket observerades i cellkulturer. Behandling med denna substans påbörjades två dagar efter skadan vilket tyder på att det terapeutiska tidsfönstret efter stroke är mycket bredare än man tidigare antagit. Två dagar efter skadan har mycket av vävnaden redan dött men våra farmakologiska studier visar att hjärnans funktioner ändå kan återfås. Sammanfattningsvis visar avhandlingen på att framtida behandlingsstrategier av stroke bör fokusera på stimulans av hjärnans plasticitet (?formbarhet?) under tiden efter skadan. En utökad förståelse av den kritiska perioden för plasticitet och funktionell återhämtning kommer ha avgörande betydelse för utgången av framtida kliniska studier.
Stroke utgör den tredje vanligaste dödsorsaken i västvärlden och är dessutom huvudorsak till långvarigt handikapp hos vuxna individer. Det stora antalet överlevande men handikappade individer utgör ett omfattande problem för samhället inte bara i form av ekonomiska resurser utan även vad gäller personliga trauma. Den kliniska termen stroke omfattar patologiska tillstånd där hjärnans blodcirkulation störs vilket leder till vävnadsdöd och förlust av neurologiska funktioner. Trots det omfattande vävnadsbortfallet uppvisar flertalet överlevande en spontan återhämtning av vissa funktioner. En fördjupad förståelse av de cellulära processer som ligger till grund för denna funktionsåterhämtning kan skapa helt nya behandlingsmöjligheter för stroke.
Syftet med denna avhandling har varit att studera mekanismer med betydelse för återhämtning av sensori-motoriska funktioner efter stroke. Under återhämtnings-fasen efter stroke aktiverar hjärnan regenerativa processer både i den skadade och i den intakta hemisfären. Det överlevande området intill infarkten, peri-infarktregionen, visar på en anpassning till skadan genom att aktivera cellulära processer som utväxt av nervtrådar och andra strukturella förändringar vilka bidrar till återhämtningen. I avhandlingens först del (arbete I-III) har vi i detalj kartlagt genförändringar i peri-infarktområdet under det första dygnet efter skadan. Denna omfattande studie av genförändringar efter stroke avslöjade att gener med betydelse för regeneration av skadad vävnad och funktionell återhämtning aktiveras redan under det första dygnet efter skadan. Vi fann att åtskilliga gener var relaterade till myeliniseringprocessen och lipidtransport. Detta visar på att samtidigt som en aktivering av celldödssignalering sker så triggas också reparationssystem igång, för att hjärnan ska kunna anpassa sig och överleva skadan.
I avhandlingens andra del (arbete IV-V) visade vi att ett protein som fungerar som transportör av lipider var kraftigt aktiverat under den första veckan efter skadan. Proteinet, Apolipoprotein D, var lokaliserat längs med hela gränszonen mellan intakt och skadad vävnad. Majoriteten av celler som innehöll ApoD utgjordes av en glial celltyp, oligodendrocyter. Tidigare studier har visat att oligodendrocyter ansamlas utanför infarktgränsen och vi tror att dessa celler medverkar i remyelinisering/omstrukturering av nervförbindelser i detta område. Det har även visats att ApoD har stor betydelse för distribution av kolesterol och lipider. Huvuddelen av hjärnans förråd av kolesterol finns nämligen i myelinet. Vår hypotes är att efter stroke återanvänds kolesterol och lipider från döende celler vid syntes av nya membran för axonal regeneration. Denna återanvändningsprocess av lipider och kolesterol har beskrivits efter perifera nervskador. Vi anser vidare att dessa fynd tyder på att lipiddistribution skulle kunna spela en ytterst viktig roll för regeneration av vävnad efter stroke.
I denna avhandling fann vi att i djurexperimentella modeller återfås sensori-motoriska funktioner inom 2-4 veckor efter stroke. I den sista studien användes farmakologi för att stimulera funktionell återhämtning och i detta fallet rörde det sig om en ligand för sigma-1 receptorn, SA4503. Fyra veckors behandling med denna substans hade en positiv effekt på sensori-motorisk funktion. Cellulära effekter av denna substans var tydliga med en ökad utväxt av nervtrådar och även dendritförgreningar vilket observerades i cellkulturer. Behandling med denna substans påbörjades två dagar efter skadan vilket tyder på att det terapeutiska tidsfönstret efter stroke är mycket bredare än man tidigare antagit. Två dagar efter skadan har mycket av vävnaden redan dött men våra farmakologiska studier visar att hjärnans funktioner ändå kan återfås. Sammanfattningsvis visar avhandlingen på att framtida behandlingsstrategier av stroke bör fokusera på stimulans av hjärnans plasticitet (?formbarhet?) under tiden efter skadan. En utökad förståelse av den kritiska perioden för plasticitet och funktionell återhämtning kommer ha avgörande betydelse för utgången av framtida kliniska studier.
Originalspråk | engelska |
---|---|
Kvalifikation | Doktor |
Tilldelande institution |
|
Handledare |
|
Tilldelningsdatum | 2007 feb. 24 |
Förlag | |
ISBN (tryckt) | 978-91-85559-05-3 |
Status | Published - 2007 |
Bibliografisk information
Defence detailsDate: 2007-02-24
Time: 09:00
Place: Wallenberg Neuroscience Center Segerfalk lecture hall Lund University
External reviewer(s)
Name: Koistinaho, Jari
Title: Professor
Affiliation: Kuopio University
---
<div class="article_info">Mattias Rickhag, T Wieloch, G Gidö, E Elmer, M Krogh, J Murray, S Lohr, H Bitter, DJ Chin, D von Schack, M Shamloo and K Nikolich. <span class="article_issue_date">2006</span>. <span class="article_title">Comprehensive regional and temporal gene expression profiling of the rat brain during the first 24 h after experimental stroke identifies dynamic ischemia-induced gene expression patterns, and reveals a biphasic activation of genes in surviving tissue</span> <span class="journal_series_title">Journal of Neurochemistry</span>, <span class="journal_volume">vol 96</span> <span class="journal_pages">pp 14-29</span>. <span class="journal_distributor">Blackwell Publishing</span></div>
<div class="article_info">M Shamloo, L Soriano, D von Schack, M Rickhag, DJ Chin, M Gonzalez-Zulueta, G Gidö, R Urfer, T Wieloch and K Nikolich. <span class="article_issue_date">2006</span>. <span class="article_title">Npas4, a novel helix-loop-helix PAS domain protein, is regulated in response to cerebral ischemia</span> <span class="journal_series_title">Eur J Neurosci.</span>, <span class="journal_volume">vol 24</span> <span class="journal_pages">pp 2705-2720</span>.</div>
<div class="article_info">M Rickhag, M Teilum and T Wieloch. <span class="article_issue_date">2007</span>. <span class="article_title">Rapid and Long-Term Induction of Effector Immediate-Early Genes (BDNF, Neuritin and Arc) in Peri-Infarct Cortex and Dentate Gyrus after Ischemic Injury in Rat Brain</span> (manuscript)</div>
<div class="article_info">Mattias Rickhag, T Deierborg, S Patel, K Ruscher and T Wieloch. <span class="article_issue_date">2007</span>. <span class="article_title">Apolipoprotein D is Elevated in Rat Brain Oligodendrocytes after Experimental Stroke and further Increased by Housing in Enriched Environment</span> (manuscript)</div>
<div class="article_info">T Wieloch, M Shamloo, M Rickhag, L Soriano, L Gisselsson, L Litrus-Ruslim, G Mattiasson, K Ruscher, H Toresson, K Nikolich, D Oksenberg and R Urfer. <span class="article_issue_date">2007</span>. <span class="article_title">A Sigma-1 Receptor Ligand Enhances Brain Plasticity and Functional Recovery after Experimental Brain Injury</span> (manuscript)</div>
The information about affiliations in this record was updated in December 2015.
The record was previously connected to the following departments: Laboratory for Experimental Brain Research (013041000)
Ämnesklassifikation (UKÄ)
- Neurologi