Genetic and Epigenetic Characterisation of Breast Tumours

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

95 Nedladdningar (Pure)

Sammanfattning

Popular Abstract in Swedish
Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland kvinnor i Sverige. Ungefär var tionde kvinna beräknas drabbas av bröstcancer, och i Sverige insjuknar ungefär 7.000 kvinnor årligen. Glädjande nog har överlevnaden förbättrats och nästan 90% lever 5 år efter sin diagnos och cirka två tredjedelar kan anses botade. Trots detta dör cirka 1.500 kvinnor i sjukdomen i Sverige varje år. Bröstcancer är vanligare i västvärlden än i utvecklingsländer, sannolikt beroende på annorlunda diet och livsstil men möjligen även beroende på screeningprogram som t.ex. mammografi, där tumörer som eventuellt skulle förblivit asymptomatiska ibland upptäcks. Riskfaktorer för att drabbas av bröstcancer inkluderar en familjehistoria för sjukdomen, stigande ålder, rökning, alkohol, hormonersättningsbehandling i och efter menopaus samt reproduktiva faktorer såsom barnlöshet eller hög ålder vid första graviditet, tidig pubertet och sen menopaus. Medfödda förändringar i två gener, BRCA1 och BRCA2, har visat sig orsaka en stor andel av de cancerfall som drabbar personer med en stark familjehistoria av framförallt bröst- och äggstockscancer. Sedan mitten av 90-talet när sekvens och funktion för BRCA1 och BRCA2 karakteriserats, utförs mutationsscreening för att möjliggöra prediktiv testning av friska familjemedlemmar, prevention eller uppföljning för tidig upptäckt av sjukdomen. Kvinnor med en mutation i antingen BRCA1 eller BRCA2 har en risk av upp till 85% att utveckla bröstcancer.
Bröstcancer är en heterogen sjukdom både ur kliniskt och tumörbiologiskt perspektiv med ett stort antal olika genetiska förändringar som ansamlas under tumörutvecklingen. Gemensamt för all cancer är förlust av de kontrollmekanismer för celldelning vilka normalt finns i alla celler. När denna kontroll är satt ur spel kan cellen dela sig ett obegränsat antal gånger och eftersom även dottercellerna ärver dessa fel leder detta till att en tumörmassa bildas. Om cellerna även erhåller förmågan att växa invasivt i bröstet, sprida sig och börja växa på annan plats i kroppen (metastasera) benämns tumören malign, medan en tumör som inte kan sprida sig kallas benign. Även benigna tumörer kan dock orsaka skada på den plats de växer.
Genom senare års forskning har man lyckats identifiera minst fem olika tumörsubtyper av bröstcancer. Varje subtyp har sina egna karakteristiska genetiska och epigenetiska förändringar vilka leder till speciella genuttrycksmönster. Medan genetik definieras som läran om vårt genetiska material (dvs. DNA), handlar epigenetik om sådana faktorer som påverkar geners uttryck utan att påverka DNA-sekvensen. Mycket forskning riktas nu mot att hitta och mer exakt karakterisera tumörspecifika förändringar med målet att utveckla bättre och mer riktade behandlingar. I denna avhandling presenteras resultat från fyra studier i vilka vi på olika nivåer (genetiska, epigenetiska och på genuttrycksnivå) har analyserat förändringar i brösttumörer och relaterat dessa till tumörsubtyper och patientöverlevnad.
I studie I genomfördes en mutationsscreening av generna PIK3CA och PTEN. Även förekomsten av det protein som PTEN kodar för mättes. Proteiner samverkar i nätverk för att styra celldelning och PIK3CA och PTEN finns i samma signalväg, där PIK3CA ökar cellens tillväxt medan PTEN bromsar den. Vi fann mutationer i PIK3CA som ökar dess normala funktion i ca 26% av alla tumörer och fr.a. i de som var hormonkänsliga, dvs. uttryckte receptorer för östrogen. Förlust av PTEN fann vi i 31% av tumörerna och oftast i tumörer som inte uttryckte östrogenreceptorer. Förlust av PTEN och mutationer i PIK3CA leder båda till ökad celltillväxt. Vi drog slutsatsen att det nätverk som PIK3CA och PTEN är en del av är förändrat i en stor andel av bröstcancer och kan vara en förklaring till tumörutveckling och aggressivt växtsätt, och vidare att tumörens hormonreceptorstatus påverkar hur denna signalväg påverkas.
I studie II har vi studerat mönster av ökning (amplifiering) eller förlust (deletion) av genetiskt material i tumörer som har en amplifiering av genen CCND1. CCND1 kodar för ett protein som heter cyclin D1 vilket är involverat i cellcykelkontroll och celldelning. Om genen är amplifierad kan det stimulera celldelning och därmed ökad celltillväxt. Vi fann att amplifiering av gener både precis före och efter CCND1 på kromosom 11 följer ett visst mönster och att dessa andra gener också kan vara viktiga för tumörtillväxten. Vi fann även att amplifiering och överuttryck av CCND1 oftast sker i östrogenreceptorpositiva tumörer.
I studie III studerade vi om det fanns epigenetiska mönster i tumörer i likhet med de mönster man tidigare funnit baserat på genuttryck för olika subtyper av brösttumörer. Vi studerade en viss typ av epigenetisk förändring som benämns CpG metylering och som innebär tillförsel av en metylgrupp (CH3) till basen cytosin (C) när den efterföljs av en guanosin (G) i DNA-kedjan. När metylering sker av CpG i anslutning till geners kontrollregioner leder detta till att genen inte längre uttrycks. Vi fann specifika mönster av gener som inaktiverats via metylering och att dessa var associerade med åtminstone tre av de tidigare definierade tumörsubtyperna samt att metyleringsfrekvensen varierade mellan subtyperna. Utöver detta fann vi ett högt genuttryck av genen EZH2 i en viss tumörsubtyp som samtidigt hade låg metyleringsfrekvens.
Studie IV är en fortsättning på studie III där vi validerade genuttrycket för EZH2 genom att mäta förekomsten av det protein som EZH2 kodar för. Vi fann en god överensstämmelse mellan genuttryck (RNA) och proteinuttryck för EZH2. EZH2 är involverat i utförandet av en annan epigenetisk mekanism som kallas för histonmodifiering. Histoner är en grupp proteiner som gör att DNA-kedjan kan vindas upp till kromatin och packas ihop till kromosomer. Olika typer av modifieringar av histonerna leder till att DNA packas olika tätt vilket i sin tur påverkar hur generna kan uttryckas. EZH2 trimetylerar lysin nummer 27 på histon nummer tre vilket orsakar tät packning av DNA och därmed tystade gener. Vi mätte även förekomsten av denna histonmodifiering och fann en avsevärd variation över tumörsubtyperna.
Förhoppningen är att i framtiden förbättra prognosen för bröstcancerpatienter genom att utveckla riktade behandlingar mot de genetiska eller epigenetiska defekter som varje individ har. Sammantaget bidrar denna avhandling med mer kunskap kring de olika bröstcancersubtyperna och vilka genetiska och epigenetiska förändringar som karakteriserar dem.
Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
  • Bröstcancer-genetik
Handledare
  • Ringnér, Markus, handledare
  • Borg, Åke, handledare
  • Hegardt, Cecilia, handledare
  • Fernö, Mårten, handledare
Tilldelningsdatum2011 maj 24
Förlag
ISBN (tryckt)978-91-86871-01-7
StatusPublished - 2011

Bibliografisk information

Defence details

Date: 2011-05-24
Time: 13:00
Place: Segerfalk lecture hall, Wallenberg Neuroscience Center, Sölvegatan 17, Lund

External reviewer(s)

Name: Kristensen, Vessela
Title: Professor
Affiliation: Department of Genetics, Institute for Cancer Research, Oslo University Hospital Radiumhospitalet

---

Ämnesklassifikation (UKÄ)

  • Cancer och onkologi

Fingeravtryck

Utforska forskningsämnen för ”Genetic and Epigenetic Characterisation of Breast Tumours”. Tillsammans bildar de ett unikt fingeravtryck.

Citera det här