Immunogenetics of Childhood Type 1 Diabetes in Immigrant Patients in Sweden. Migration Studies on Type 1 Diabetes

Ahmed Delli

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

4 Nedladdningar (Pure)

Sammanfattning

Popular Abstract in Swedish
Syfte
Syftet med denna avhandling var att undersöka om barn födda i Sverige till invandrare (icke-Svenskar) hade en ökad risk för typ 1 diabetes (T1D) och om immunogenetiska markörer för T1D (HLA och icke-HLA genetiska faktorer samt ö-cellsantikroppar) skiljde sig från svenska T1D barn (Svenskar). Målsättningen var också att analysera ärftliga förutsättningar (T1D och T2D samt övervikt) hos icke-Svenskar i förhållande till klassificering av diabetes och i relation till förekomst av ö-cellsantikroppar vid diagnos av T1D.

Metoder
Totalt analyserades från Bättre Diabetes Diagnos (BDD) studien, 3686 (55% pojkar) patienter med barn- och ungdomsdiabetes (<18 år). Patienterna diagnosticerades under tiden maj 2005 - januari 2011. Nära 94% (n=34521) klassificerades med T1D och totalt hade 2964 av dessa T1D patienter också fullständiga uppgifter om autoimmuna markörer och födelseland. Patienterna delades upp efter födekseland för deras föräldrar och far- och morföräldrar i icke-Svenskar (7%), Svenskar (73%) och svenskar med blandad bakgrund (20%). I den senare gruppen utgjorde Svensk-Finska familjer den största gruppen. Svenskar med blandad bakgrund delades därför upp i Svensk-Finnar (6%) och Svenskar-Andra (14%). Födelseland samt andra demografiska uppgifter inklusive sjukdomar i familjen inhämtades med hjälp av frågeformulär som blev ifyllt i samband med att barnet insjuknade. Icke-Svenskar definierades som patienter födda till föräldrar och far- och morföräldrar som samtliga var födda i ett annat land. Svenskar definierades som patienter födda till föräldrar och far- och morföräldrar som samtliga var födda i Sverige. Två huvudgrupper kunde identifieras bland icke-Svenskar. Mellanöstern och Nordafrika (den sk. MENA gruppen, 58%) och sydöstra Europa (24%). Gruppen med icke-Svenskar delades därför upp i icke-Europeiska (n=148; 63%) och europeiska (n=86; 37%) invandrare.
Torkat blod på filterpapper (sk. Dried Blood Spots eller DBS) användes för att bestämma HLA-DQ genotyper. DNA extraherat från blodprov användes för genotypning av icke-HLA gener (SLC30A8, INS SNP rs689, PTPN22 och FTO). Blodprov togs inom tre dagar efter diagnos av diabetes. Serum analyserades för ö-cells autoantikroppar (IAA, GAD65A, IA-2A, ZnT8-RA, ZnT8-WA and ZnT8-QA). Molekylär modellering användes för att undersöka ZnT8 proteinets tre varianter på position 325 (R; W; and Q) för epitoper som skulle kunna binda till HLA-DQ2, HLA-DQ8, HLA-DQ2trans och HLA-DQ8trans heterodimerer.


Resultat: arbete I-IV

Arbete I
Incidensen av T1D var 14 (95%CI: 13-15) patienter/105/år bland icke-Svenskar (8% av alla patienter) jämfört med 22 (95% CI: 21-23) för svenskar (66%). Incidensen för icke-Svenskar var minst dubbelt så stor än medelincidensen i ursprungsländerna. DQ2, DQ8, eller bägge, fanns hos 89% av Svenskar och 82% av icke-Svenskar. DQ2 var vanligare hos icke-Svenskar (34%, OR=1.5 (95% CI: 1.0–2.0)) jämfört med Svenskar ( 15%; p<0.04). DQ8 var vanligast hos Svenskar (43%, p<0.0001) och Svensk-Finnar (53% p<0.0001) jämfört med icke-Svenskar (27%). GAD65A var vanligare hos icke-Svenskar (64%, p<0.02) och Svenskar (58%, p<0.04) jämfört med Svensk-Finnar (48%). GAD65A var associerade med DQ2 hos både icke-Svenskar (p<0.02) och Svenskar (p<0.0001). IA-2A var vanligast hos Svenskar (p<0.001) och var associerat med DQ8. Multipla (≥2) ö-cells autoantikroppar var vanligare hos Svenskar än icke-Svenskar (p<0.04) och var associerat med såväl DQ8 (p<0.0001) som DQ2/8 (p<0.001).

Arbete II
Autoimmun (≥1 ö-cells autoantikropp) T1D undersöktes för ärftlig koppling till SLC30A8 och till ZnT8A. Icke-Svenskar (n=212) hade lägre frekvens av ZnT8-WA (38%) jämfört med Svenskar(50%) vilket förklarades av en lägre frekvens hos icke-Svenskar (37%) av SLC30A8 CT+TT (RW+WW) jämfört med Svenskar (54%). ZnT8-RA (respektive 57% and 58%) skiljde sig inte trots att CC (RR) genotypen hos icke-Svenskar (63%) var vanligare än hos Svenskar (46%). Skillnaden i ZnT8RA frekvens tycktes förklaras av HLA-DQ. Hos icke-Svenskar dominerade således DQ2/X (40%) jämfört med Svenskar (14%) och denna genotyp visade också en negativ association med både ZnT8WA och ZnT8QA men inte med ZnT8RA. Molekylär modellering visade att den relevanta ZnT8R epitopen sannolikt inte binder till en DQ2 heterodimer. Detta skulle kunna förklara varför immunologisk tolerans mot ZnT8R inte utvecklas hos DQ2 personer. Både DQ8 och DQ6.4 visade starka bindingsepitoper men dessa låg samtliga utanför position 325.


Arbete III
Insulingenens (INS) bidrag till risk för T1D och eventuella interaktioner med HLA-DQ och IAA undersöktes hos icke-Svenskar och Svenskar. SNP rs689 användes som en genetisk markör för tidigare rapporterade INS-VNTR (A: class I och T: class III). INS-A/A bidrog till T1D risk hos både icke-Svenskar (65%) och Svenskar (72%) medan A/T var vanligare hos icke-Svenskar (32%) än Svenskar (24%). A/A var associerat med IAA hos Svenskar (37%) men inte hos icke-Svenskar (32%). T/T var dominant skyddande hos icke-Svenskar och negativt associerat till IAA hos Svenskar (15%). Risken för IAA var högst hos A/A (OR=3.5) och hos yngre patienter men IAA var negativt associerat med DQ2 hos samtliga grupper (OR=0.6). DQ2/8 (40%) och DQ8/x (32%) var associerade med IAA bara hos Svenskar och utgjorde en högre risk för IAA jämfört med INS genotypen.

Arbete IV
Icke-Svenskar delades in i icke-Europeer (n=148, 63%) och Europeer (n=86, 37%) för att undersöka genetiska förutsättningar för olika fenotyper av T1D. Icke-Europeer hade oftare DQ2 (46%) jämfört med Europeer (27%) och Svenskar (15%). Patienter som varken hade DQ2 eller DQ8 (DQx/x) var vanligare hos icke-Europeer (26%) jämfört med Europeer (23%) och Svenskar (14%). Icke-Europeer var därför oftare negativa för ö-cells autoantikroppar jämfört med Europeer och Svenskar (11%, 8% and 6%). De var också mindre benägna att ha multipla (≥2-6) ö-cells autoantikroppar (64%, 81% och 79%). Icke-Europeer hade fler T2D och obesitas-relaterade fenotyper. PTPN22 (R620W) risk genotyper (CT+TT) var ovanliga hos icke-Europeer (5%) jämfört med 14% hos Europeer och 35% hos Svenskar medan SLC30A8 CC genotypen var vanligare (72%, 50% och 46%). FTO AA risk genotypen var också vanligare hos icke-Europeer jämfört med Europeer och Svenskar (24%, 14% och17%). Icke-Europeer rapporterade oftare T1D än de andra två grupperna.

Konklusioner

Etniskt ursprung påverkar den ärftliga risken för T1D hos barn som föds i Sverige till invandrare. Skillnader i ärftlig risk påverkar också skillnader i typ och antal av ö-cells autoantikroppar. Den relativt låga ärftliga risken för T1D (HLA-DQ samt icke-HLA gener) hos icke-Svenskar jämfört med Svenskar skulle därför framför allt påverkas av de ”diabetogena” omgivningsfaktorer som finns i Sverige. Denna inverkan skulle i sin tur påverkas av risk faktorer för T2D eller övervikt som fanns i större utsträckning hos icke-Svenskar. Fortsatta studier av mer homogena invandrargrupper skulle kunna identifiera dessa omgivningsfaktorer och ge en bättre förståelse av T1D naturalförlopp. Studier av invandare är fortsatt ett viktigt redskap att förstå T1D orsak och sjukdomsförlopp.
Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
  • Institutionen för kliniska vetenskaper, Malmö
Handledare
  • Lernmark, Åke, handledare
  • Lindblad, Bengt, handledare
  • Carlsson, Annelie, handledare
Tilldelningsdatum2012 feb 17
Förlag
Tryckta ISBN978-91-86871-76-5
StatusPublished - 2012

Bibliografisk information

Defence details

Date: 2012-02-17
Time: 13:00
Place: Jubileumsaulan, entrance 59, Skåne University Hospital (SUS), Malmö.

External reviewer(s)

Name: Joner, Geir
Title: Professor
Affiliation: University of Oslo, Norway

---

Ämnesklassifikation (UKÄ)

  • Klinisk medicin

Fingeravtryck

Utforska forskningsämnen för ”Immunogenetics of Childhood Type 1 Diabetes in Immigrant Patients in Sweden. Migration Studies on Type 1 Diabetes”. Tillsammans bildar de ett unikt fingeravtryck.

Citera det här