Inhibitory neurotransmission in lower oesophagus

Popular Abstract in Swedish
Regleringen av esofagus och den nedre esofagussfinkterns motilitet har rönt intresse på grund av dess betydelse vid vissa sjukdoms-tillstånd såsom gastroesofageal reflux och akalasi. Den nedre esofagussfinktern har vidare använts som modell för farmakologiska och fysiologiska studier av viss typ av autonom neurotransmission, s k icke-adrenerg, icke-kolinerg (NANC) neurotransmission.

Esofagus väsentliga funktion är att fungera som ett transportrör för föda från munhåla till magsäck. Transporten av födan medieras genom ett komplext samspel av kontraktioner och relaxationer i esofagus-muskulaturen. Esofagus motilitet står under en välutvecklad nervös kontroll. I de nedre, glatt muskel försedda, delarna av esofagus anses intramuralt förlagda nervplexus i esofagus-väggen vara av huvudsaklig betydelse för motilitets-kontrollen. De nerver som styr kontraktion av den glatta muskulaturen använder sig av acetylkolin som signalsubstans. Den signalsubstans som används av de NANC-nerver som styr relaxation av glatt muskulatur har emellertid ej kunnat fastställas. Vissa neuropeptider, exempelvis vasoaktiv intestinal peptid (VIP), har framförts som möjliga kandidater. I slutet av 1980-talet kunde man visa att gasen kväveoxid sannolikt fungerar som signalsubstans i vissa experimentella modeller för studier av NANC neurotransmission.

I denna studie, på vävnad från människa och katt, har den inhibitoriska motilitets-kontrollen av esofagus undersökts med morfologiska, funktionella och biokemiska tekniker, i syfte att klarlägga de signalsubstanser och intracellulära signalöverföringsvägar som är involverade i den inhibitoriska regleringen av esofagus motilitet.

Med konventionell immunohistokemi och konfokal laser scanning mikroskopi kunde en riklig distribution av nervcellkroppar, lokaliserade i nervplexus, och enskilda nerver, påvisas. Den högsta nervtätheten observerades i området runt den nedre esofagussfinktern. De olika typerna av nervstrukturer innehöll ofta kväveoxidsyntas (kväveoxid producerande enzym), haem oxygenas-2 (kolmonoxid producerande enzym), VIP och pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP; en peptid i VIP familjen). Ibland förekom kväveoxidsyntas, haem oxygenas-2, VIP och PACAP var för sig, ibland inom samma nervstruktur.

I funktionella experiment inducerade elektrisk nervstimulering en relaxation av den glatta muskulaturen, vilken kunde blockeras av kväveoxid-syntes hämmare och ånyo framkallas genom behandling med aminosyran L-arginin. Relaxationen av den glatta muskulaturen åtföljdes av en ökad koncentration av cykliskt GMP i vävnaden, men utan förändring av cykliskt AMP koncentrationen. Även en icke kväveoxid-medierad relaxation kunde demonstreras med elektrisk nervstimulering eller genom exponering för ett spindelgift, alpha-latrotoxin. Denna icke kväveoxid medierade relaxation medförde ej några förändringar av cykliskt GMP eller cykliskt AMP koncentrationerna i vävnaden, men kunde däremot hämmas genom att behandla vävnaden med VIP-antikroppar.

Exogent tillfört kväveoxid eller kolmonoxid inducerade koncentrations-beroende relaxationer, vilka ökade cykliskt GMP koncentrationen i vävnaden. VIP och PACAP, inducerade koncentrations-beroende relaxationer, vilka ökade cykliskt AMP koncentrationen. I glatt muskulatur från esofagus reducerade kväveoxid-syntes hämmare latensperioden och ökade amplituden hos kontraktioner erhållna vid elektriskt nervstimulering. Kväveoxid-syntes hämmare blockerade också relaxationer inducerade genom elektrisk nervstimulering i kontraherade preparat av glatt muskulatur från esofagus. Kväveoxid, VIP och alpha-latrotoxin producerade alla en hyperpolarisation av celler från glatt muskulatur i esofagus. I kattvävnad kunde kväveoxidsyntas och haem oxygenas aktivitet demonstreras. I kattvävnad var VIP koncentrationerna 50-faldigt högre än PACAP, i human vävnad var den 10-faldigt högre.

Dessa resultat påvisar en viktig roll för kväveoxid-systemet i motilitets-regleringen av esofagus och dess nedre sfinkter hos människa och katt. Även en signalöverföringsväg icke medierad av kväveoxid är närvarande, vilken möjligen involverar kolmonoxid, VIP och/eller PACAP.