Interplay between superantigens and immunoreceptors

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Sammanfattning

Popular Abstract in Swedish
Alla människor blir dagligen utsatta för olika typer av främmande organismer som kan förorsaka kroppen skada. Därför har vi utvecklat celler som har till uppgift att "döda" och avlägsna allt främmande som kommer in i kroppen, det så kallade immunförsvaret. Immunförsvaret består av ett komplicerat nätverk av celler och molekyler som tillsammans skyddar oss om vi utsätts för invasion av bakterier, virus eller parasiter. Eftersom immunförsvaret är oerhört effektivt, har bakterier och virus utvecklat motmedel för att skydda sig. Ett exempel är så kallade superantigen.

Superantigen

Superantigener är molekyler som utsöndras av de vanligt förkommande bakterierna, Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes. Superantigener har en specifik förmåga att störa kroppens immunförsvar. Vid en vanlig virusinfektion aktiveras ungefär 1/100000 av kroppens mördarceller, T-cellerna, vilket är tillräckligt för att förgöra viruset. Om man istället får i sig en bakterie som utsöndrar superantigen, kommer ungefär 20 % av alla T-celler i kroppen att aktiveras. Ett sådant kraftigt immunsvar resulterar i att man blir sjuk. Bakterier kan komma in i kroppen t.ex. via infekterad mat. Bakterien hamnar i magsäcken/tarmen och där kan superantigenet ta sig igenom tarmväggen till kroppens blodomlopp. Blodomloppet är sammankopplat med det lymfatiska systemet där T-cellerna finns. Superantigener kan därmed aktivera T-cellerna vilket leder till att den drabbade personen vanligtvis får feber och blir kraftigt illamående. Superantigener är också kända för att orsaka förgiftningssymtom, exempelvis s.k. tampongsjuka. Man spekulerar även i om superantigener kan orsaka autoimmuna sjukdomar såsom ledgångsreumatism.

Min forskning

Jag har studerat hur superantigener fungerar för att förklara dess enorma kapacitet att aktivera T-celler. För att aktivera en T-cell måste superantigenet ge en signal till cellen. Detta sker genom att de binder till vissa receptorer på cellytan och sedan skickas en signal in i cellen. För att superantigenet skall kunna aktivera en stor andel av kroppens T celler måste den presenteras på ett korrekt sätt. Presentationen av superantigenet görs av en annan cell, den s.k. antigen-presenterande cellen.

MHC presenterar superantigener

På den antigen-presenterande cellen finns receptorer som binder superantigenet. Den viktigaste receptorn för superantigener är MHC. För att veta exakt hur superantigenet binds måste man studera dess tredimensionella struktur. Det finns inte så många studier av den tredimensionella strukturen av superantigener när de binder till MHC. Jag har därför i mitt arbete utrett hur två olika superantigener (SEH och SEA) presenteras av MHC. Den ena studien visar att SEH presenteras på ett annorlunda sätt än vad man förväntat sig. Tidigare har man trott att det finns ett universellt sätt för superantigener att presenteras på. Detta motbevisas i vår studie. Vi har kunnat visa att en stor del av de kända superantigenerna troligtvis presenteras på det här alternativa sättet.

Det andra superantigenet vars presentation vi studerat är SEA. Här har vi kunnat visa hur detta superantigenet kan presenteras av två MHC receptorer samtidigt för att effektivt aktivera T-celler. Detta är också något som förekommer hos många av de kända superantigenerna.

SEH aktiverar T celler på ett nytt sätt

Efter att ha studerat presentation av superantigener ville vi också undersöka hur komplexet superantigen-MHC binder till receptorer på T-celler. Man vet att aktivering av T-celler sker genom att superantigener binder till en receptor som kallas T-cellsreceptorn. Man har i många studier visat att superantigener alltid binder till den ena delen av av T-cellsreceptorn, den s.k. beta-domänen, när den aktiverar T cellen. Vi valde därför att studera hur SEH aktiverar T celler via beta-domänen. Vi kunde konstatera att SEH band till den andra delen av T-cellsreceptorn, alfa-domänen. Detta är troligen en viktigt upptäckt för superantigenernas biologiska funktion men också i hänseende av utvckling av vaccin mot superantigener med hjälp av information om hur superantigener binder till T-cellsreceptorn. Vi har ännu inte studerat om även andra superantigener kan aktivera T-celler via alfa-domänen, men det är rimligt att tro att så är fallet.

Superantigener kan motverka cancer

Trots alla sjukdomar superantigener orsakar, så kan man eventuellt utnyttja superantigenets kraftiga förmåga att aktivera T-celler vid cancerterapi. Man kopplar då en antikropp, som känner igen tumören, till superantigenet, vilket resulterar i att dessa superantigener ansamlas vid tumören istället för att röra sig fritt i kroppen. Detta leder i sin tur till att mördarceller kommer att aktiveras vid tumören och förgöra den. Detta har testats med stor framgång i mus och testas för närvarande i människa.

Slutsats

Jag har i den här avhandlingen studerat superantigenens förmåga att samspela med kroppens immunförsvar. Mitt fokus har varit på superantigenet SEH och dessa studier visar att vi nu måste revidera två viktiga teorier för hur superantigener aktiverar T-celler. Det första är att superantigener kan binda på minst två olika sätt till MHC när de presenteras för T-cellen och det andra är att superantigener inte alltid aktiverar T-cellen via beta-domänen på T-cellsreceptorn, utan även kan använda alfa-domänen. Detta gör superantigenernas funktion mer komplex än man tidigare trott, men också mer sanningsenlig.
Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
  • Medicinsk strukturbiologi
Handledare
  • [unknown], [unknown], handledare, Extern person
Tilldelningsdatum2003 maj 16
Förlag
ISBN (tryckt)91-628-5599-9
StatusPublished - 2003

Bibliografisk information

Defence details

Date: 2003-05-16
Time: 10:15
Place: Room A , Chemical centre

External reviewer(s)

Name: Fraser, John D
Title: Prof.
Affiliation: [unknown]

---


Article: M. Håkansson, K. Petersson, H. Nilsson, G. Forsberg, P. Björk, P. Antonsson and L.A. Svensson (2000), J.Mol.Biol., 302, 527-537.

Article: Crystal structure of a superantigen bound to MHC clas's II display's zinc and peptide dependence.

Article: K. Petersson, M. Håkansson, H. Nilsson, G. Forsberg, L.A. Svensson, A. Lilja's and B. Walse (2001) EMBO J., 20, 3306-3312.

Article: Crystal structure of a variant of SEA in complex with human MHC clas's II reveal's the ability of SEA to cros's-link MHC clas's II molecule's.

Article: K. Petersson, M. Thunnissen, G. Forsberg and B. Walse. (2002) Structure, 10, 1619-1626.

Article: Staphylococcal enterotoxin H induce's Vα-specific expansion of T cell's.

Article: K. Petersson, H. Pettersson, N-J. Skartved, B. Walse and G. Forsberg. (2003) J.Immunol., 170, 4148-4154.

Ämnesklassifikation (UKÄ)

  • Biologiska vetenskaper

Fingeravtryck

Utforska forskningsämnen för ”Interplay between superantigens and immunoreceptors”. Tillsammans bildar de ett unikt fingeravtryck.

Citera det här