Models and biomarkers of motor and neuropsychiatric complications in Parkinson’s disease

Parkinsons sjukdom är en kronisk neurodegenerativ sjukdom karaktäriserad av
typiska motoriska symtom i form av långsamma rörelser, muskelstelhet och
vilotremor. Dessa symtom orsakas av en brist på signalsubstansen dopamin i de
områden av hjärnan som kontrollerar rörelser (hjärnbarken, basala ganglierna och
thalamus). Parkinsonmedicin, varav det mest effektiva är levodopa, mildrar
symtomen genom att öka mängden dopamin i hjärncellerna. Levodopa stimulerar
dopaminreceptorer i hjärnan, mer specifikt D1- och D2-receptorer, som uttrycks i
rörelsefrämjande respektive rörelsehämmande signalvägar i basala ganglierna. Med
tiden kan behandling med levodopa ge upphov till ofrivilliga rörelser (dyskinesier),
vilket begränsar nyttan av behandlingen. Dopaminagonister, som verkar direkt på
nervcellernas dopaminreceptorer, används ofta för att försena eller minska bruket
av levodopa. Risken att utveckla dyskinesier är lägre med dopaminagonister, men å
andra sidan för de med sig en större risk att utveckla neuropsykiatriska biverkningar,
i synnerhet impulskontrollsstörningar. Det är fortfarande oklart om
läkemedelsbehandlingar som kombinerar levodopa och dopaminagonister ger
upphov till specifika profiler av motoriska och neuropsykiatriska symtom.
Det överordnade syftet med denna avhandling är att utveckla förbättrade
experimentella modeller för att främja translationell forskning om de motoriska och
neuropsykiatriska komplikationer som uppstår som en följd av behandling av
Parkinsons sjukdom. Både väletablerade och nya experimentella modeller användes
till att definiera korrelationer och orsakssamband mellan olika typer av dopaminerga
behandlingar, beteendeförändringar och biomarkörer för dysfunktion på
nätverksnivå och cellulär nivå i hjärnkretsar involverade i Parkinsons sjukdom.
Genom att mäta rytmiska mönster i hjärnaktiviteten (neuronala oscillationer) i
basala ganglie-kretsar i en djurmodell av Parkinsons sjukdom, visar vi att ändringar
i hjärnaktiviteten i breda frekvensband korrelerar med pågående rörelser och inte
specifikt med det parkinsonistiska tillståndet. Dessutom visar vi att dyskinesier
inducerade av behandling med en D1-receptoragonist är förbundna med
framträdande gammaoscillationer i ett smalt frekvensband (70-110 Hz) i
motorkortex och striatum. Efter behandling med en D2-receptoragonist är dessa
gammaoscillationer inte lika framträdande. Istället induceras framträdande
thetaoscillationer (5-10 Hz) i de djupa kärnorna av basala ganglierna (globus
pallidus och substantia nigra). Olika kombinationer av dopaminerga läkemedel kan
således ha olika påverkan på dessa neurofysiologiska biomarkörer, vilket bör
beaktas i framtida vetenskapliga undersökningar.
Vidare visar vi med hjälp av farmakologiska verktyg och markörer för cellulära
dysfunktioner att tilläggsbehandling med D2/3-receptoragonister ändrar den
dopaminrelaterade neuroplasticiteten i basala ganglierna jämfört med
monobehandling med levodopa, trots att båda behandlingarna inducerar liknande
dyskinesier. De antidyskinetiska effekterna av substanser som påverkar D1-
receptorsignalering har dessutom störst effekt i djur behandlade med levodopa,
medan glutamatreceptor-antagonister (NMDA-antagonister) har en markant större
effekt i djur behandlade med en kombination av levodopa och en D2/3-
receptoragonist. Tilläggsbehandling med dopaminagonister har således en
signifikant påverkan på levodopa-inducerad neuroplasticitet och på effekten av
farmakologiska behandlingar mot dyskinesi. I en sista undersökning visar vi att
behandling med D2/3-receptoragonister inducerar tvångsmässiga beteenden och
impulsivitet under normala och sänkta dopaminnivåer i striatum, oavsett om
behandlingen ges ensamt eller tillsammans med levodopa.
Sammantaget kastar resultaten i denna avhandling nytt ljus över de
dysfunktionella förändringar på cellulär- och nätverksnivå genom vilka olika typer
av dopaminerg behandling påverkar motoriska beteenden i Parkinsons sjukdom.
Dessutom visar resultaten på vikten av att inkludera realistiska modeller av
kombinationsterapier i framtida translationell forskning på levodopa-inducerade
dyskinesier.