Molecular Mechanisms in Hematopoietic Stem Cell Aging

Popular Abstract in Swedish
Blodet är sammansatt av många olika typer av mogna celler som är ansvariga för specialiserade roller inom blodsystemet. Röda blodceller transporterar syre till kroppens celler, vita blodceller förser oss med försvar mot mikroorganismer och blodplättar ser till att stoppa blödningar. Nybildning av blodceller behövs kontinuerligt eftersom vissa celler lever bara i några dagar medan andra kan leva i månader eller år. Dessutom när vi blir sjuka eller blöder då uppstår det ett ändrat behov av mogna celler som blodsystemet måste kunna svara omedelbart på. Var kommer alla de mogna cellerna i blodet ifrån? Det finns en väldigt sällsynt celltyp, som sitter i benmärgen och kallas för blodbildande (hematopoetiska) stamceller (HSC). HSC har den unika förmågan att kunna ge upphov till alla blodceller (differentiering) och dessutom att skapa en exakt kopia av sig själv i en process kallad självförnyelse. För att kunna skapa mogna celler då genomgår HSC en differentieringsprocess som i början ger upphov till olika stadier av allt mognare celltyper som succesivt förlorar förmågan att bilda de olika blodcellerna tills slutligen en viss mogen blodcells har skapats. Att HSC kan självförnyas, försäkrar att HSC kan stå för blodbildning livet ut. Men det finns ett problem. När vi blir äldre ökar risken för vissa blodrelaterade sjukdomar, bland annat cancer och dessutom minskar blodets förmåga att kämpa emot infektioner. Dessa åldersrelaterade ändringar i blodet tror man kan vara orsakade av förändringar i de blodbildande stamcellerna. Denna avhandling är fokuserad på molekylära mekanismer som tros kunna orsaka åldersrelaterade förändringar i HSC funktion.
Trots att antalet HSC ökar i åldrande möss har det hävdats att gamla HSC inte delar sig lika ofta som unga. Ökad aktivitet av ett celldelnings hämmande protein p16, har föreslagits orsaka denna egenskap samt att vissa gamla HSC delar sig inte alls. I artikel I i denna avhandling undersökte vi aktiviteten av p16 i HSC från normalt åldrade möss. Vi kom fram till att trots gamla HSC delar sig inte lika ofta som unga HSC har de en omfattande celldelnings förmåga och samtidigt kunde vi inte hitta något bevis på p16 aktivitet i gamla HSC.
I våra celler finns olika organeller och en av de, mitokondrier, förser celler med bland annat molekyler (ATP) vilka används som energikälla för att driva diverse cellulära processer. Mitokondrier har sitt eget DNA (mtDNA) och uppsamlad skada på det leder till uppkomst av olika kropps och cellulära förändringar i möss som vanligt vis kopplas till åldrande. I artikel II undersökte vi om förändringar som uppstår i blodet, på grund av ökad frekvens av mtDNA skada, orsakas av tidigt åldrande av HSC. Vi kom fram till att intakt funktion av mitokondrier är nödvändig för normal blodbildning men att mtDNA skada på egen hand driver inte åldrande av HSC.
I artikel III har vi analyserat stamcellsfunktion i möss som saknar genen LNK, vilken är involverad i omvandling av signaler från signalmolekyler (cytokiner). HSC från normala gamla möss visade flera funktionella defekter medan gamla HSC som saknar LNK förvånande uppförde sig som unga stamceller. Dessa resultat ger därför en viktig insikt i vilka mekanismer är involverade i att bevara stamcellfunktion i blodsystemet.