Oligodendroglial (dys)function in alpha-synucleinopathies

Komplexiteten hos a-synukleinopatier, som inkluderar multipel systematrofi (MSA) och Parkinsons sjukdom (PS), är inte helt klarlagd. Det är känt att patologisk ansamling av a-synuclein (a-syn) till fiberlika proteinaggregat är ett cellulärt kännetecken för dessa sjukdomar. a-Syn-positiva aggregat förekommer i nervceller i PS och Lewy body demens (LBD) och i oligodendrocyter i MSA. Mycket forskning har fokuserat på att använda djurmodeller som patokopierar och fenokopierar PS och MSA för att undersöka sjukdomsförloppet. Eftersom ingen genetisk koppling har associerats med MSA är det möjligt att nuvarande transgena modeller inte helt återspeglar det mänskliga sjukdomsförloppet. Upptäckten av inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) förändrade livsvetenskaper och gjorde det för första gången möjligt att genomföra storskaligt experimentellt arbete med hjälp av patientceller. Eftersom dessa celler är embryonala pluripotentliknande, kan deras användning hjälpa till att upptäcka mekanismer för tidig sjukdom, eftersom de kan differentieras till omogna hjärnceller. Trots intensiva forskningsinsatser som gjorts för att förstå sjukdomsförloppet för PS och MSA kvarstår många frågor, särskilt ursprunget till a-syn i oligodendrocyter och möjlig toxicitet för dessa celler. Arbetet som presenteras i denna avhandling syftar till att 1) generera patient-iPSCbaserade modeller, 2) utveckla effektiva metoder för att generera dopaminproducerande nervceller och oligodendrocyter från iPSC, och 3) studera oligodendrocyters roll i synukleinopatier, för att få insikt i oligodendrocyter (dys)funktion i PS och MSA. Här redogör vi för att under oligodendrocytutveckling och i den mänskliga hjärnan uttrycks SNCA-genen som kodar för a-syn differentiellt i oligodendrocyter. Eftersom nervceller som uttrycker patogena former av a-syn uppvisar cellulära förändringar, antog vi att oligodendrocyter med samma genetiska bakgrund också bör påverkas.
För första gången visar vi att iPSC-härledda oligodendrocyter genererade från PSpatienter som bär variationen p.A53T i a-syn eller en triplikering av SNCA-lokuset och från MSA-patienter visar försämrad differentiering och mognad. Detta stöds vidare av observationer från experiment som involverade musembryonala stamcells-härledda oligodendrocyter genererade från M83-transgena musmodellen av PS. Dessutom visar vi att p.A53T a-syn och MSA oligodendrocyter uppvisar en avvikelse i deras fenotyp, antar en immunreaktiv fenotyp istället för att bli myeliniserande oligodendroglia. Slutligen avslöjar våra transkriptomiska data ytterligare förändringar i medfödda inflammatoriska komponenter, med differentiellt uttryck av komplementproteiner, MHC-klass och immunproteasomgener i p.A53T a-syn och MSA-oligodendrocyter.
Denna avhandling består av en unik uppsättning studier som tar upp avgörande frågor relaterade till ursprunget till a-syn i oligodendroglia och fokuserar på att belysa de cellulära förändringarna i oligodendrocyter i PS och MSA.