Pancreatic cancer – Influence of Tumour Microenvironment

Chinmay Gundewar

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

Sammanfattning

Popular Abstract in Swedish
Pankreascancer (cancer i bukspottkörteln) utgör fjärde orsak död i cancer. Det är den cancerform som har den dystraste prognosen av alla, med en 5-års överlevnad mindre än 6%. Sjukdomsrelaterade symptom uppträder ofta sent i förloppet och det saknas metoder för tidig diagnos varför de flesta av patienterna upptäckts i sent skede. Endast cirka 20 procent av patienterna kan bli föremål för kurativt syftande kirurgi men av dessa kommer flertalet få återfall i sin sjukdom. För de allra flesta patienterna är onkologisk behandling aktuell, antingen som tilläggsbehandling efter kirurgi eller i palliativt syfte. Cellgiftsbehandling har visats ge överlevnadsvinster
men nyttan är endast marginell och endast en liten andel av patienterna svarar på given cellgiftsbehandling.

Pankreascancer kännetecknas av en uttalad bindvävsreaktion (stroma) som omger och infiltrerar tumörcellerna. Stromat bidrar till att skapa en tumörmikromiljö som är gynnsam för tumören genom att bidra till tumörtillväxt och cellgiftsresistens. Trots att stromat har en central betydelse vid pankreascancer, är de cellulära och molekylära faktorerna som bidrar till stromareaktionen ofullständigt kartlagda.

Syftet med denna avhandling var att undersöka vilken roll tumörmikromiljön har vid pankreascancer med målsättning att nå ökad förståelse om faktorer som bidrar till cancertillväxt och möjligheter att utveckla riktad behandling.

I delarbete I har vi för första gången lyckats skapa två immortaliserade humana cellinjer bestående av normala respektive tumör-associerade pankreatiska stellatceller. De pankreatiska stellatcellerna anses ha en nyckelroll i den stromala reaktionen vid pankreascancer. I denna studie fann vi att IGF-I stimulerade tillväxten av båda cellinjerna. Den cellulära motiliteten var ökad i de tumörassocierade stellatcellerna jämfört med de normala cellerna och stimulerades ytterligare av IGF-I.

I delarbete II fann vi att gurkmeja och L49H37 (en ny gurkmeja analog) hämmade tillväxten av tumör-associerade pankreatiska stellatceller och bidrog till ökade nivåer av apoptos (programmerad celldöd). De tumör-associerade pankreatiska stellatcellerna stannade i G0/G1-fasen av cellcykeln genom nedreglering av p21WAF1/Cip1. L49H37 minskade signifikant fosforyleringen av ERK1/2. Vidare fann vi att det krävdes endast en tiondel av dosen L49H37 jämfört med vanlig gurkmeja för att uppnå samma tillväxthämmande effekt.

I delarbete III studerades proteinet SPARC som anses vara involverad i tumörstroma interaktionen vid pankreascancer. Vi analyserade uttrycket av SPARC i normal pankreas, primär pankreascancer samt lymfkörtelmetastaser. Våra resultat visade att SPARC uttryck saknades i normal pankreas men att proteinet var uttryckt i pankreascancer och detta uttryck behölls i metastaserna. SPARC uttryck begränsades till de stromala cellerna. Överlevnaden av patienter med högt stromalt SPARC uttryck var betydligt sämre än för de patienter med lågt stromal SPARC uttryck (11,5 vs 25,3 månader, p = 0,020).

I delarbete IV fann vi att kombinerad behandling av sorafenib och celecoxib synergistiskt inducerade tillväxthämning och apoptos i pankreascancerceller genom en process som involverar nedreglering av p21WAF1/Cip1.
Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
  • Kirurgi, Lund
Handledare
  • Andersson, Roland, handledare
  • Rosendahl, Ann, handledare
  • Ansari, Daniel, handledare
Tilldelningsdatum2015 maj 25
Förlag
ISBN (tryckt)978-91-7619-145-3
StatusPublished - 2015

Bibliografisk information

Defence details

Date: 2015-05-25
Time: 13:00
Place: Belfragesalen, BMC D15, Klinikgatan 32, Lund

External reviewer(s)

Name: Gladhaug, Ivar P
Title: Professor
Affiliation: Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway

---

Ämnesklassifikation (UKÄ)

  • Kirurgi

Fingeravtryck

Utforska forskningsämnen för ”Pancreatic cancer – Influence of Tumour Microenvironment”. Tillsammans bildar de ett unikt fingeravtryck.

Citera det här