Radiotherapy in a FLASH: Towards clinical translation of ultra-high dose rate electron therapy

Ungefär hälften av alla cancerpatienter genomgår strålbehandling, antingen som en enskild behandling eller i kombination med kirurgi och/eller medicinsk behandling. Vid strålbehandling används högenergetisk joniserande strålning för att bekämpa cancerceller. Strålningen orsakar skador på tumörcellernas DNA, men kan även skada friska celler. För att uppnå bästa möjliga behandlingseffekt med minsta möjliga biverkningar har forskning inom strålbehandling under flera decennier framgångsrikt eftersträvat två nyckelprinciper för att minimera stråldosen till frisk vävnad. Genom att dela upp behandlingen i flera fraktioner och krympa strålfältets marginaler kring tumören kan modern strålbehandling i många fall eliminera tumörer utan att orsaka oacceptabla biverkningar. Det finns dock fall där den stråldos som kan levereras till tumören begränsas av biverkningar som försämrar patientens livskvalitet.

För att ytterligare minska biverkningar kan det krävas nya innovativa strategier som kan utnyttja den radiobiologiska skillnaden mellan tumör och frisk vävnad.
En sådan strategi är FLASH strålbehandling där stråldosen levereras med en ultra-hög doshastighet under bråkdelen av en sekund (ca 1000 gånger högre intensitet än vid vanlig strålbehandling). Den korta behandlingstiden skulle kunna minska effekten av patientrörelser under behandlingen, såsom andning, och därmed möjliggöra användning av snävare marginaler kring rörliga tumörer. Detta skulle resultera i en mer konform behandling med mindre frisk vävnad exponerad för höga stråldoser, vilket i sin tur skulle minska risken för strålningsinducerade biverkningar. Utöver detta har experimentella studier visat att denna typ av strålleverans under vissa förhållanden kan öka toleransen i den friska vävnaden med 10-50% jämfört med strålbehandling med konventionella doshastigheter utan att tumöreffekten påverkas.

FLASH har öppnat dörren för en ny strategi inom strålbehandling med potential att förbättra vården för cancerpatienter. Den korta strålleveransen kommer dock med unika fysikaliska och tekniska utmaningar som behöver lösas för att FLASH strålbehandling ska kunna implementeras och användas för patientbehandlingar i kliniken. Det övergripande syftet med denna avhandling var att adressera några av dessa utmaningar och främja den kliniska translationen av FLASH strålbehandling med elektroner. Mer specifikt syftade studierna i denna avhandling till att utveckla och utvärdera verktyg och procedurer anpassade för att mäta, planera och leverera den intensiva strålningen. Studierna är centrerade kring en klinisk linjäraccelerator som modifierats för att kunna leverera elektroner med ultra-höga doshastigheter.

Vid konventionell strålbehandling används vanligtvis en så kallad transmissions-kammare för att monitorera strålleveransen. Strålningen växelverkar med luften i kammaren och producerar joner som samlas in och kan korreleras till den levererade dosen i en referensgeometri. Transmissions-kammarens insamlingseffektivitet har dock visat sig försämras avsevärt när de exponeras för strålning med ultra-höga doshastigheter, vilket påverkar dess funktion. I avhandlingens första två studier demonstrerade vi hur detta problem kan hanteras och delvis övervinnas genom att justera transmissions-kammarens placering, elektrodavstånd och pålagda spänning.

I den tredje och fjärde studien etablerade vi dosimetriska procedurer för bestrålning med ultra-höga doshastigheter vid experimentella och veterinärkliniska försök. Noggranna dosimetriska procedurer vid experimentell bestrålning är kritiska för att kunna utföra högkvalitativa radiobiologiska studier som kan hjälpa oss att förstå de biologiska mekanismerna som ligger bakom den sparande effekten som observerats vid ultra-höga doshastigheter och vägleda oss i valet av leveransparametrar att testa i kliniska studier. I den fjärde studien demonstrerade vi även genomförbarheten av klinisk FLASH strålbehandling i form av en doseskaleringsstudie med veterinära hundpatienter med spontant utvecklade tumörer.
Vid dagens strålbehandling moduleras strålens intensitet under behandlingen för att skapa en jämn och konform dos till tumören. På grund av den korta behandlingstiden vid FLASH strålbehandling kan inte nuvarande intensitetsmodulerande teknik med rörliga delar användas. I den femte studien utvärderade vi potentialen av en alternativ teknik där strålens intensitet moduleras med passiva metallstift som blockerar delar av strålen i ett optimerat mönster. Förhoppningen är att använda denna metod i framtida kliniska försök för att minska risken för strålningsinducerade biverkningar orsakade av en ojämn fördelningen av dosen.

I studierna inkluderade i denna avhandling etablerade och utvärderade vi verktyg och procedurer för noggrann leverans av strålning med ultra-höga dosrater, både vid experimentella och kliniska försök, vilket är kritiskt för att säkra en klinisk translation av FLASH strålbehandling.