Roles of protein kinase C in cell death and breast cancer

Louise Cornmark

Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

121 Nedladdningar (Pure)

Sammanfattning

Popular Abstract in Swedish
För att cellerna i kroppen ska fungera krävs det att proteinerna i cellerna beter sig som de ska, dvs att de signalerar på ett korrekt sätt. Det finns en mängd olika signalvägar i en cell och lika många olika mekanismer som styr signalvägarna. Mycket av det som sker i cellen regleras på ett eller annat sätt utifrån cellens genetiska kod som finns i DNA.
DNA:t innehåller all cellens information och om DNA:t blir skadat, i form av mutationer, kan det bidra till att cellen börjar producera defekta proteiner eller inga protein alls. Konsekvensen av ett defekt protein kan innebära felaktig signalering i cellen som bidrar till att den utvecklar canceregenskaper. Sådana canceregenskaper är exempelvis okontrollerad delning och/eller förmågan att undvika att dö. Cancer är en mångfacetterad sjukdom och det finns många olika signalvägar och proteiner som kan vara defekta i olika typer av cancer.
I den här avhandlingen har rollen för signalproteinet proteinkinas C (PKC) studerats i bröstcancer. PKC är en familj med flera familjemedlemmar med olika egenskaper men med den gemensamma förmågan att fosforylera andra protein och påverka deras egenskaper.
PKCα, aggressiva bröstcancertumörer och stanniocalcin-1
I paper I använde vi oss av tumörmaterial från olika bröstcancerpatienter för att studera hur uttrycket av PKC såg ut i brösttumörer. Vi såg att en PKC familjemedlem, PKCα, var uttryckt i tumörer med mer aggressiva egenskaper. Vidare såg vi i paper II att samma familjemedlem påverkade uttrycket av vissa gener däribland stanniocalcin-1 (STC1). Den exakta funktionen för STC1 är ännu okänd men STC1 tros kunna påverka olika förlopp i bröstceller som både kan påverka överlevnad men också död.
Man brukar tala om att det finns sex olika områden som är karakteristiska och som bidrar till cancerbildning. Dessa områden utgörs av olika signalvägar eller proteiner som är defekta och som kan ge upphov till cancer. För paper III och paper IV var fokus främst det område som handlar om cancercellens förmåga att undvika att dö dvs att undgå det som kallas cellens självmordsprogram.
Cancercellens självmordsprogram påverkas av PKC
Självmordsprogrammet ska enbart starta då en cell är så pass skadad, t ex av gifter eller mutationer, att den inte kan fungera korrekt. Regleringen av självmordsprogrammet sköts av olika proteiner. I paper III tittade vi närmre på Smac, ett av de proteiner som reglerar cellens självmordsprogram. Vid cellskada bidrar Smac till celldöd genom att hindra funktionen av ett annat protein, IAP, som annars kan bromsa eller stoppa celldöd. Vi såg att PKC-familjemedlemmen PKCδ kunde binda till Smac. Då vi aktiverade PKC kunde denna bindning stärkas och motverka celldöd av paclitaxel, ett cancergift.
I paper IV fortsatte vi studera celldöd genom att använda en kemisk framställd molekyl som ska likna en del av proteinet Smac. Dessa kallas därför ”Smac mimetics” vilket betyder Smac-härmare. Den Smac-härmare vi använt kallas LBW242.
LBW242 är tänkt att fungera genom att hindra det celldödsbromsande proteinet IAP och på så sätt underlätta för celldöd i cancerceller. LBW242 har dock ytterligare egenskaper. LBW242 och andra Smac-härmare kan påverka signaleringen från en receptor. En receptor är en mottagare och vidarebefordrare av signaler som sitter på cellens yta. Då LBW242 tillsätts ändrar receptorn sitt sätt att signalera i vissa celler. Vissa cancerceller ändrar om till ett ”celldödsläge” och cancercellen dör. Vissa cancerceller svarar dock inte med detta ”dödsläge” utan är okänsliga för LBW242. I paper IV visar vi att då man kombinerar LBW242 med ett ämne som aktiverar PKC (TPA) så dör en viss grupp bröstcancerceller. Dessa bröstcancerceller tillhör en grupp som man brukar klassificera som svårbehandlade.
I denna avhandling har vi sett att PKCα kan vara en markör för vissa aggressiva bröstcancer. Vidare har vi sett att PKCα kan styra regleringen av stanniocalcin-1.
Vi har även sett att PKCδ binder till Smac och att en intakt bindning gör cellen mindre känslig mot ett särskilt cancergift. Utöver detta ser vi att PKC-aktivering tillsammans med en Smac-härmare leder till celldöd i vissa bröstcancerceller.
Originalspråkengelska
KvalifikationDoktor
Tilldelande institution
  • Institutionen för translationell medicin
Handledare
  • Larsson, Christer, handledare
  • Jögi, Annika, handledare
  • Axelson, Håkan, handledare
  • Masoumi, Katarzyna, handledare
Tilldelningsdatum2013 apr. 26
Förlag
ISBN (tryckt)978-91-87449-11-6
StatusPublished - 2013

Bibliografisk information

Defence details

Date: 2013-04-26
Time: 09:15
Place: The main lecture hall, Jan Waldenströms gata 59, ingång 78, Skåne University Hospital, Malmö

External reviewer(s)

Name: Shoshan, Maria
Title: Associate Professor
Affiliation: Department of Oncology-Pathology, Cancer Center Karolinska, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

---




The information about affiliations in this record was updated in December 2015.
The record was previously connected to the following departments: Tumour Cell Biology (013017530)

Ämnesklassifikation (UKÄ)

  • Cancer och onkologi

Fingeravtryck

Utforska forskningsämnen för ”Roles of protein kinase C in cell death and breast cancer”. Tillsammans bildar de ett unikt fingeravtryck.

Citera det här