Serine protease inhibitors in the upper and lower airways

Camilla Hollander

    Forskningsoutput: AvhandlingDoktorsavhandling (sammanläggning)

    138 Nedladdningar (Pure)

    Sammanfattning

    Popular Abstract in Swedish
    Kliniska och experimentella studier har visat att proteaser och deras inhibitorer deltar i mycket hög grad i luftvägarnas fysiologi och sjukdomsutveckling. Inflammatoriska celler, såsom neutrofiler, monocyter/makrofager, epitel- och mastceller, friger olika proteaser. Det är allmänt känt att ökad produktion eller aktivitet av proteaser eller inaktivering och minskad produktion av proteas-hämmare kan leda till proteas/proteas-hämmar obalans och nedbrytning av vävnad. Proteas-hämmare utgörs av dem som produceras lokalt av slem¬hinnan, som till exempel sekretorisk leukocyt proteas inhibitor (SLPI), och de som huvud¬sakligen produceras i levern och når luftvägarna via passiv diffusion, som till exempel ?1 antitrypsin (AAT). SLPI utgör en viktig komponent i försvaret mot neutrofilt elastas och är därför ett komplemet till AAT. Ärftig, allvarlig AAT-brist är en känd genetisk faktor för utvecklingen av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Det finns ingen känd genetisk brist av SLPI.

    För att pröva en hypotes om kompensatorisk ökning av nivåer i SLPI positivt skulle kunna förbättra proteas/proteas-hämmar balansen hos AAT-bristande individer, analyserade vi plasmanivåer av SLPI hos friska försökspersoner med och utan allvarlig AAT-brist. Resultaten visade att SLPI i plasma ej skillde mellan de studerade grupperna, vilket ledde oss till slutsatsen att SLPI ej kompenserar för brist av plasma AAT. Som stöd för detta tankesätt fann vi att SLPI koncentrationer i bronksköljvätska från astma och KOL patienter var anmärkningsvärt högre än i plasma. Vi fann också att SLPI i plasma var högre hos KOL-patienter oberoende av genetisk variant av AAT-brist. Det är av betydelse att analysera SLPI i rätt biologiskt matrial.

    Utöver sina funktioner som proteas-hämmare har både SLPI och AAT visat sig inneha anti-inflammatoriska egenskaper. Att förstå mekanismerna involverade i protein-uttrycket av AAT och SLPI, deras frisättning och konsumtion kan ge viktiga kunskaper i regleringen av proteas/proteas-hämmare och andra händelser i den inflammatoriska reaktionen. Resultaten från våra studier avslöjade att SLPI-uttryck och -utsöndring av epitelceller är beroende av samverkan mellan epitel och mastceller. I nästa försöksmodell stimulerades friska försökspersoner med endotoxiner (LPS) i näsan. Vi fann ökningar av SLPI nivåer i nässköljningsvätska.

    Vi fortsatte våra försök med att studera hur monocyter och neutrofiler svarar på endotoxin-stimulering med och utan SLPI och AAT. Resultaten visade att AAT hämmade LPS-inducerad pro-inflammatorisk monocyt och neutrofil respons. Observationer visade också att AAT inhiberade chemokiner (IL-8) frisättning hos LPS-stimulerade individer. SLPIs effekter var mycket mer komplexa. SLPI hämmade LPS-stimulerad IL-8 frisättning från monocyter, men hade ingen effekt på neutrofiler. Faktum var att SLPI själv stimulerade neutrofilers, men inte monocyters, migration och adhesion. Dessa fynd styrker hypotesen att SLPIs biologiska effekter är beroende av celltyp. Sammanfattningsvis styrker våra studier kunnskapen om att SLPI och AAT utövar andra effekter än enbart deras förmåga att vara proteas-hämmare.
    Originalspråkengelska
    KvalifikationDoktor
    Tilldelande institution
    Handledare
    • Janciauskiene, Sabina, handledare
    Tilldelningsdatum2006 okt. 27
    Förlag
    ISBN (tryckt)91-85559-36-9
    StatusPublished - 2006

    Bibliografisk information

    Defence details

    Date: 2006-10-27
    Time: 13:00
    Place: The Aula of the Medical Department Entrance 35, Department of Medicine Malmö University Hospital

    External reviewer(s)

    Name: Stockley, Robert
    Title: Professor
    Affiliation: Queen Elisabeth Hospital, Birmingham

    ---

    Ämnesklassifikation (UKÄ)

    • Reumatologi och inflammation

    Fingeravtryck

    Utforska forskningsämnen för ”Serine protease inhibitors in the upper and lower airways”. Tillsammans bildar de ett unikt fingeravtryck.

    Citera det här