Signaling to the immature brain - Choroid plexus, insulin-like growth factor 1 and extracellular vesicles

I Sverige överlever idag uppemot 80% av de barnen som är födda extremt för tidigt (födda innan graviditetsvecka 28). Dock medföljer en hög sjuklighet, där uppemot 20% av barnen utvecklar olika sjukdomstillstånd såsom blödning i hjärnas hålrum, även kallat intra-ventrikulär hjärnblödning (IVH). Dessutom löper de extremt för tidigt födda barnen en ökad risk att utveckla en intellektuell och neurologisk utvecklingsförsening med bl.a. cerebral pares, kognitiv reduktion och
neuropsykiatriska avvikelser som följd. Trots stora framsteg inom vården och i
forskningen, finns det idag ännu inga specifika behandlingar för att förebygga dessa funktionsnedsättningar hos det växande barnet. En möjlig behandlingskandidat är insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1). IGF-1
spelar en central roll för att understödja fostrets utveckling under utvecklingen i
livmodern. Studier har visat att extremt för tidigt födda barn har låga blodnivåer av IGF-1 efter födelsen, vilket har kopplats till nedsatt viktökning, minskade
hjärnvolymer och nedsatt intellektuell utveckling. Kliniska studier har visat att en tillförsel av IGF-1, som syftar till att återställanormala blodnivåer, potentiellt skulle kunna förbättra hjärnutvecklingen hos extremt för tidigt födda barn och minska risken för att utveckla IVH. De exakta molekylära mekanismerna som ligger bakom dessa effekter är inte kartlagda.
En möjlig transportmekanism för IGF-1 från blod för att nå hjärnan är via en
vävnadstruktur som kallas för plexus choroideus (ChP). Alla hålrum (ventriklar) i
hjärnan innehåller denna vävnad som är en huvudproducent av ryggmärgsvätskan, den vätska som vår hjärna badar i. Genom att studera uppkomsten av IVH med hjälp av vår experimentella försöksdjursmodell, har vi visat att ChP är viktig i samband med att blod kommer ut i ventriklarna vid en IVH.
Syftet är med denna doktorsavhandling är undersöka effekten av IGF-1 på ChP i
den omogna hjärnan, samt att utvärdera den skyddande effekten av IGF-1 på
uppkomsten av IVH i en förtidigt född kanin IVH-modell.
Ett viktigt fynd i avhandlingen är att tillfört IGF-1 ansamlas i ChP, vilket leder till
ett ökat uttryck av gener som är kopplade till utmognad och stabilisering av blodkärl.
Dessutom observerade vi att upptaget av tillfört IGF-1 i både blodet och
ryggmärgsvätskan är beroende av ålder efter födelse, vilket betyder att desto tidigare som IGF-1 tillförs efter förlossning, desto större blir upptaget. Genom att kombinera cellodlingsstudier med studier i vår för tidigt födda kaninmodell upptäckte vi att IGF-1 transporteras med hjälp av s.k. extracellulära vesiklar (nanostora strukturer som celler utsöndrar) genom ChP ut i ryggmärgsvätskan. Dessa IGF-1 bärande vesiklar når slutligen de djupa lagren av hjärnan (hippocampus, ett mycket viktigt område i hjärnan för minne) hos våra försöksdjur. I avhandlingen har vi även undersökt möjligheten för IGF1 att förhindra uppkomsten av IVH i vår experimentella försöksdjursmodell.
Sammantaget belyser resultaten som presenteras i denna avhandling vikten av
ytterligare forskning om IGF-1 och samspelet med ChP i den omogna hjärnan. Mer forskning behövs för att förstå effekten av ålder på samspelet mellan IGF-1 och ChP, samt att förstå hur ChP signalerar till hjärnan med hjälp av extracellulära vesiklar. Slutligen behövs ytterligare studier för att kartlägga hur behandling med IGF-1 kan förebygga risken för att utveckla IVH.