Towards Gene Therapy of Osteopetrosis.

Popular Abstract in Swedish
Osteopetros är ett samlingsnamn för en grupp av sjukdomar som påverkar benombildningen i vår kropp. Denna term kan lätt förväxlas med den betydligt vanligare sjukdomen osteoporos (benskörhet). Trots ordens snarlikhet skiljer sig dessa sjukdomar sig avsevärt från varandra. Osteo är latin för ben och medan poros kan översättas med porös betyder petros sten. Även om de olika typerna av osteopetros skiljer sig åt en del ser man vanligen en benförtjockning hos alla patienter. Om man tar lårbenet som exempel består det i normala fall av ett yttre lager av benvävnad som omger ett hålrum för att ge en optimal struktur som är tålig för belastning men också är tillräckligt lätt att bära upp. Inne i benhålan finns dessutom den livsnödvändiga benmärgen, vårt blodbildande organ som dagligen förser oss med miljontals blodceller. Ben är en rigid vävnad men trots detta under ständig omvandling. Det pågår hela tiden nedbrytning och uppbyggnad på miljontals ställen i skelettet och de främsta aktörena i denna process är de benuppbyggande ostoblasterna och de bennedbrytande osteoklasterna. En obalans i denna process på grund av icke funktionella osteoklaster orsakar osteopetros. Osteoblasterna får fritt spelrum att bygga upp benet och till slut kommer benärgshålan att helt fyllas upp och tränga undan benmärgen.

Den form av osteopetros som är beskriven i denna avhandling (kallas malign osteopetros) är en mycket ovanlig ärftlig sjukdom som drabbar barn. Om de förblir obehandlade dör de inom ett fåtal år på grund av blodbrist och infektioner. Den enda behandling som ger permanent bot är benmärgstransplantation (BMT). Anledningen är att osteoklaster bildas från de blodbildande stamcellerna som även ger upphov till alla övriga blodceller (se figur 1). För att en transplantation ska lyckas krävs det att det finns en passande donator och då helst ett syskon, i annat fall är risken för komplikationer stor.

Ett alternativ till BMT skulle vara genterapi. Principen bakom genterapi är enkel. Den gen som är skadad ersätts med en normal fungerande gen och på så sätt kan ett funktionellt protein bildas och cellerna återfå sin normala funktion. Denna princip har utnyttjats i kampen mot en lång rad sjukdomar de senaste 20 åren men med måttlig framgång och i denna behandlingsform är fortfarande på det experimentiella stadiet. Under de senaste åren har dock behandlig av ett tjugotal barn med immundefekter varit framgångsrik.

I detta avhandlingsarbete har vi arbetat med en musmodell (oc/oc möss) av malign osteopetros med symptom som är snarlika de som osteopetrospatienter uppvisar. Efter transplantation av normal benmärg till nyfödda möss levde mössen långt över den vanliga livslängden på 3 veckor och röntgenundersökning och histologi visade normalisering av benstrukturen. För att behandla med genterapi används patientens egna blodstamceller som tas ut från kroppen och med hjälp av virus förs den nya genen in i cellerna. Cellerna transplanteras därefter tillbaka till mössen som i hälften av fallen överlevde. Undersökningar visade att osteoklaster återfick delvis sin funktion och benstrukturen normaliserades. Processen var dock något långsammare än normalt. Det första delarbetet involverar inte osteopetros utan är snarare en studie av virus som verktyg i genöverföringsprocessen till humana blodstamceller.

Framtida planer för projektet innefattar ett långsiktigt mål med behandling av osteopetrospatienter men innan vi kan avancera dit behöver förbättringar av effektivitet och säkerhet göras i djurmodellen.